REMDESEVİR YİNE ETKİSİZ BULUNDU
Prof. Dr. F. Cankat Tulunay
Covid-19’un önlenemeyen yayılışı ve ölümlerin artması tüm dünyada akla gelen her ilacın her yöntemin denenmesine yol açtı. Bir taraftan aşı çalışmaları devam ederken diğer taraftan hastaların ölümüne bile yol açan ve covidde tedavi edici etkisi olmadığı ispat edilen hidroksiklorokin (HQC) gibi ilaçlar kullanılmaya devam etmektedir.
Tedavi konusunda en çok tartışılan ilaçlardan birisi GİLEAD firmasına ait REMDESEVİR oldu. Mayıs 2020 de FDA bu ilaca ‘’acil kullanım izni’’ verdi. Bu izni 2 çalışmaya dayanarak verdi. Birinci araştırma Wang ve ark. tarafından 237 hastada yapılan ve remdesiviri etkisiz bulan çalışma idi (1). İkinci çalışma ABD Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH) tarafından desteklenen ACTT-1 çalışması idi (2). Bu klinik araştırmada 10 günlük remdesivir kürü ile hastaların standart tedaviye göre hastanede yatma sürelerinin 4 gün kısaldığı (15 gün yerine 11 gün), fakat ölüm oranında bir değişiklik yapmadığı ortaya çıktı. Bu konuda geniş bilgi için (3,4).
Gilead ilacın etkisini ispat etmek için daha büyük çaplı bir araştırmaya başladı ve bu araştırma 21 Ağustosta JAMA da yayınlandı (5). Epey tartışılacak olan bu çalışmada etik sorunlar yanında protokol ihlalleri de ortaya çıktı. Çalışmanın ABD, Avrupa ve Asyada, içlerinde Türkiyenin bulunmadığı183 merkezde yapılması planlanmış fakat 105 hastanede sonuçlar alınmıştır (6). Hastalar random olarak 1:1:1 oranı ile 5 ve 10 gün remdesivir veya standart tedavi almışlardır. Çalışmada katmanlı (straified) bir randomizasyon kullanılmamıştır (stratified randomizasyonda alt grupların incelenmesi de sağlanır). Randomizasyon Interactive Web Response System (IWRS) yapılmış fakat sponsor (Gilead) yeteri kadar plasebo ilaç veremediği için çalışma açık olarak (!!!) devam etmiştir. Beş günlük remdesivir kürüne 191, 10 günlük küre 193 ve plasebo grubuna 200 hasta katılmıştır. Remdesivir ilk doz intra venöz olarak 200 mg, daha sonraki günler iv olarak 100 mg zerk edilmiştir. Karaciğer enzimlerinde artış veya kreatinin klirensinde azalma olan hastalarda tedaviye son verilmiştir.
Çalışmanın birincil bitiş noktası (end point) 14. Günde taburcu olan hasta sayısı idi. Yapılan protokol değişiklikleri ile randomize olmayan uzatma fazına remdesivir için 1000 hasta daha kaydedildi. Yani çalışma devam ederken orijinal protokolda değişiklikler yapıldı ve bu değişiklikler etik kurul tarafında kabul edildi (!). Orijinal protokol lokal hastanelerin standart tedavi şemasında var ise hastaların SARS-CoV-2 de etkisi olabileceği düşünülen diğer ilaçların da kullanımına izin vermekteydi. Daha sonra yapılan protokol tadilatlarında bu madde kaldırıldıysa da bazı hastalar diğer ilaçları da kullanmaya devam ettiler. Hastalar hastanede kaldıkları sürece ve taburcu edilirken 7 puanlık skor ile değerlendirildi. 1 Ölüm, 2 yoğun bakıma yatırılma (mekanik ventilasyon ve ekstrakorporal membran oksijenasyonu), 3 hastaneye yatırılma (non-invazif ventilasyon veya yüksek volümlü oksijen), 4 hastaneye yatırılma (düşük volümlü oksijen), 5 hastaneye yatırılma (oksijen tedavisi gerekmeyen fakat tıbbı bakıma devam), 6 hastaneye yatırılma (oksijen tedavisi ve ilave tedavi gerekmeyen), 7 hastaneye yatırılma ihtiyacı duyulmayan hastalar.
Birincil sonuç, etkenlik sonucu 11. Günde 7 puanlık skor üzerinden klinik durumun değerlendirilmesi idi. İkincil sonuç çalışma süresince hastalarda iyileşme süresi, klinik iyileşmeye kadar geçen süre, hastanede kalış süresi, olumsuz olaylar ve mortaliteyi içermektedir. Çalışma sırasında sonuçlar (end points) değişiklikler yapıldı (!). Çalışma sırasında ortaya çıka lojistik sorunlar nedeni ile virolojik ve farmakokinetik araştırmalar çok sınırlı kalmış, 5. Ve 10. Günde yapılması gereken SAES-CoV-2 polimeraz çalışmaları yapılamamıştır (!!!!!!).
Beş günlük tedaviye randomize edilen hastaların %76 sı tedaviyi tamamlayabilmiştir. On günlük tedaviye katılan hastaların ise yalnız %38’i medyan 6 (3-10) gün kürü tamamlayabilmiştir. Beş gün tedavi gören hastalarda klinik durum standart tedaviye nazaran anlamlı olarak (p=0.02) daha iyi göründü ise de 10 günlük tedavi plasebodan farksız bulundu. İkincil sonuçlarda remdesivir grub ile standart tedavi grupları arasında anlamlı bir fark bulunmadı. Wang ve ark. da yaptıkları çalışmada 10 günlük tedavinin plasebodan farksız olduğunu, remdesivirin yan etkilerinin daha fazla olduğunu bildirmişler. Spinner ve ark tarafından kullanılan 7 kademeli skor sistemi de ayrı bir tartışma konusudur. Spinner ve arkadaşlarının kullandığı ölçek henüz her yerde verifiye edilmemiş ve tam olarak bilinmeyen bir ölçektir. Genellikle ilaç firmaları pozitif sonuç almak için bu yöntemi sıklıkla kullanırlar. Örneğin, Hamilton, Beck vs depresyon skorlarında 20-30 skor üzerinden 2-3 puanlık farklılık istatistiksel olarak anlamlı olabilir fakat klinik olarak anlamsızdır. Yazarlarda sonuçlarının karar verdirici olmadığını ve eksikliklerini kabul etmektedirler.
Remdesivirin etkinliğine dair sorunlar ve şüpheler devam etmektedir. Bu ilacın kullanılabileceği optimal hasta topluluğu ve tedavi süresi henüz bilinmemektedir. Farklı ciddiyetteki hastalıklardaki etkisi de (hafif vakalar, şiddetli vakalar gibi) bilinmemektedir. Diğer önemli bir nokta ise deksametazonla beraber kullanıldığında ne gibi bir sonuç alınacağı da bilinmemektedir. Bu kadar fazla bilinmeze rağmen ilacın ABD ve Avrupada ruhsat alması ve fahiş fiyatlara satılacak olması da düşünülmesi gereken bir husustur.
Bununla birlikte, toplu olarak, remdesivir'in etkinliğine ilişkin önemli sorular devam etmektedir. Birincisi, optimal hasta popülasyonu belirsizdir. İkincisi, optimal tedavi süresi belirsizdir. Üçüncüsü, farklı klinik sonuçlar üzerindeki etki belirsizdir. Dördüncü olarak, deksametazon veya diğer kortikosteroidlerin varlığında verildiğinde ilacın göreceli etkisi net değildir. Bazı RCT bulguları, remdesivir'in dünya çapında COVID-19 ile hastaneye yatırılabilecek milyonlarca kişinin iyileşmesini iyileştirebileceğini öne sürüyor. Bununla birlikte, bu ölçekte remdesivir üretmenin ve dağıtmanın maliyetleri oldukça fazladır ve en önemlisi, remdesivir'in yaygın olarak bulunan ve ucuz olan kortikosteroidlere göre artan fayda sağlayıp sağlamadığı bilinmemektedir. Bu nedenle, kalan belirsizlikleri ele almak ve optimal kullanımı bildirmek için tasarlanmış büyük ölçekli RCT'lerde remdesivir ile ilgili daha ileri değerlendirmelerin acilen yapılması akıllıca görünmektedir..
- Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395(10236):1569-1578
- Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al; ACTT-1 Study Group Members. Remdesivir for the treatment of Covid-19—preliminary report. N Engl J Med. Published online May 22, 2020. doi:10.1056/NEJMoa2007764PubMedGoogle Scholar
- Tulunay FC, http://www.klinikfarmakoloji.com/aci-ilac/covid-19-tedavi-karmasasi
- Tulunay FC, http://www.klinikfarmakoloji.com/aci-ilac/turkiye-isin-neresinde-remdesivir-olayi
- Spinner CD et al., Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19A Randomized Clinical Trial, JAMA. Published online August 21, 2020. doi:10.1001/jama.2020.16349
- https://clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT04292730?V_4=View#StudyPageTop
Sinner ve Wang makaleleri ilişiktedir