FARMAKOGENETİK: KİŞİYE ÖZEL İLAÇ TEDAVİSİ

Haz

2025

FARMAKOGENETİK: KİŞİYE ÖZEL İLAÇ TEDAVİSİ

Bilimsel Yazılar

İlaç Tedavisini Kişiselleştirmek için Farmakogenomik Kullanımı: Hangi İlaçlar, Ne Zaman ve Nasıl?

Sophie L Stocker, Thomas M Polasek
Aust Prescr 2025;48:82-6 | 10 Haziran 2025 | DOI: 10.18773/austprescr.2025.021

Özet

Farmakogenomik testler, bir hastanın ilaç maruziyetini veya yanıtını etkileyebilecek gen varyantlarına sahip olup olmadığı hakkında bilgi sağlar. İlaç tedavisini kişiselleştirmek için klinik karar verme sürecinin bir parçası olarak kullanılabilir.

Farmakogenomik testler, ciddi advers ilaç reaksiyonları veya tedavi başarısızlığı riski yüksek olan hastaları tanımlamaya yardımcı olabilir ve bazen halihazırda ilaç tedavisi alan hastalarda beklenmedik advers etkileri veya düşük etkinliği açıklayabilir.

İlaç yanıtları birçok faktörden etkilendiği için, farmakogenomik test sonuçları her zaman hastanın klinik bağlamında yorumlanmalıdır.

Yazım sırasında, tiopurin metiltransferaz (TPMT) (azatioprin, merkaptopurin, tioguanin), insan lökosit antijeni B*57:01 (abakavir) ve dihidropirimidin dehidrogenaz (DPYD) (5-fluorourasil, kapesitabin) testleri Medicare tarafından karşılanmaktadır. Allopurinol ve klopidogrel gibi diğer bazı ilaçlar için de farmakogenomik test önerilmektedir, ancak bunlar şu anda Medicare kapsamından yararlanmamaktadır.

Giriş

Farmakogenomik, bir kişinin genetik yapısının ilaçlara verdiği yanıtları nasıl etkilediğini inceleyen bir bilim dalıdır. Farmakogenomik testler, ilaç metabolizması ve taşınmasında yer alan proteinleri üreten gen varyantları (genotip) hakkında bilgi sağlar; bu, hastaların maruz kaldığı ilaç miktarını (farmakokinetik) ve ilaç yanıtında daha doğrudan rol oynayan reseptörler ve bağışıklık sistemi aracıları gibi proteinleri (farmakodinamik) etkiler.

Klinik pratikte, farmakogenomik testler bazen reçete yazımına yardımcı olarak klinik karar verme sürecini bilgilendiren bir araç olarak hizmet verebilir. Ciddi advers ilaç reaksiyonları veya tedavi başarısızlığı riski yüksek olan hastaları tanımlayabilir, daha güvenli alternatiflerin seçimine rehberlik edebilir ve deneme-yanılma yöntemini önleyebilir. Ayrıca, düşük ilaç etkinliğini veya beklenmedik advers etkileri açıklamaya da yardımcı olabilir. Farmakogenomik rehberliğinde reçete yazımı, geniş bir ilaç yelpazesinde advers ilaç reaksiyonlarını %30’a kadar azaltabilir, ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarını önleyebilir ve belirli ilaçlar için etkinlik ve güvenlik dengesi açısından maliyet etkin olabilir.

Klinik Pratikte Farmakogenomik Testler

İlaç yanıtları, hastalık şiddeti, yaş, eşzamanlı ilaçlar, organ fonksiyonu ve uyum gibi birçok faktörden etkilenir, bu nedenle farmakogenomik sonuçlar her zaman genel klinik bağlamda yorumlanmalıdır.

Farmakogenomik testler, örneğin insan lökosit antijeni (HLA) gibi belirli bireysel genler için sipariş edilebilir; bu, hedefe yönelik test olarak bilinir. Başka bir yaklaşım, birden fazla genin (genellikle 9 ila 12) aynı anda test edildiği panel testidir. Bu paneller, CYP2C19 ve CYP2D6 gibi başlıca ilaç metabolize eden sitokrom P450 (CYP) enzimlerinin genlerini içerir.

Bazı gen varyantları belirli popülasyonlarda daha yaygındır, örneğin Han Çin popülasyonunda HLA-B*58:01 alleli. Bu nedenle, bazı kılavuzlar, belirli popülasyonlarda daha yaygın olan gen varyantları için farmakogenomik testlerin bu popülasyonlardan gelen kişilere sınırlı olmasını önerir. Ancak, özellikle Avustralya popülasyonunun karışımı göz önüne alındığında, farmakogenomik test endikasyonunun yalnızca bir kişinin varsayılan coğrafi kökenine dayanarak belirlenmesi önerilmez. Bunun yerine, test endikasyonu klinik bağlama göre belirlenmelidir.

Önleyici Farmakogenomik Testler

Önleyici farmakogenomik testler, reçete yazımından önce yapılır ve sonuçlar ilaç ve doz seçimine yardımcı olabilir. Advers olay riskini azaltmanın yanı sıra, önleyici testler, güçlü farmakogenomik kanıtlara sahip ilaçların reçete edilmesini kolaylaştırabilir, çünkü reçete yazımı sırasında test sonuçlarını bekleme ihtiyacını azaltır. Örneğin, allopurinol reçete edilmeden önce HLA-B*58:01 testi önerilir. Bu alleli taşıyanlar, aşırı duyarlılık riski nedeniyle allopurinol almamalıdır; bu kişilerde diğer ürat düşürücü ilaçlar tercih edilir.

Eşzamanlı Farmakogenomik Testler

Eşzamanlı farmakogenomik testler, akut klinik senaryolarda, ilaç yanıtının değerlendirilmesi mümkün olmadan önce reçete yazımı sırasında yapılır. İyi bir örnek, koroner stent yerleştirilmesini takiben trombozu önlemek için klopidogrel reçete edildiğinde, en uygun antitrombosit ilacın belirlenmesi için eşzamanlı olarak CYP2C19 testi istenmesidir. CYP2C19 genotipi, klopidogrelin metabolizmasını ve aktivasyonunu etkiler. Klopidogrel metabolizması zayıf olan bir CYP2C19 varyantına sahip bireyler, klopidogrel aktivasyonunun azalması nedeniyle stent trombozu riski taşır. Bu hastalarda, CYP2C19’a bağımlı olmayan bir alternatif antitrombosit ilaç, örneğin tikagrelor, düşünülebilir.

Reaktif Farmakogenomik Testler

Reaktif farmakogenomik testler, standart dozlarda beklenmedik bir ilaçla ilgili sorun ortaya çıktığında, örneğin tolere edilemeyen advers etkiler veya açıklanamayan düşük etkinlik durumunda yapılır. Bu bilgi, sorunu teşhis etmeye ve tedaviyi ayarlamaya (örneğin doz ayarlaması, alternatif bir ilaç seçimi) yardımcı olabilir. Örneğin, CYP2C9 geni varfarin metabolizması ile ilişkilidir ve VKORC1 geni varfarin duyarlılığı ile bağlantılıdır. CYP2C9 ve VKORC1 gen varyantlarını taşıyan bir kişi, varfarin metabolizmasının azalması ve varfarin duyarlılığının artması nedeniyle aşırı antikoagülasyon ve kanama riski altındadır. Alternatif bir oral antikoagülan, örneğin doğrudan etkili bir oral antikoagülan, düşünülebilir.

Tesadüfi Farmakogenomik Testler

Hastalar, bir farmakogenomik test raporu ile tıbbi bir randevuya gelebilir. Bazı hastalar, farmakogenomik testlerin faydaları hakkında gerçekçi olmayan beklentilere sahip olabilir ve raporları okuyarak ilaçları hakkında önerilerde bulunabilir, reçete yazarken birden fazla faktörün dikkate alındığını mutlaka anlamayabilir. Farmakogenomik raporlara dayanarak etkili ilaç tedavisini değiştirmek nadiren gereklidir.

Farmakogenomik Test Endikasyonları

Avustralya Patoloji Uzmanları Kraliyet Koleji (RCPA), yakın zamanda Avustralya’da farmakogenomik endikasyonların bir listesini geliştirdi. İlaçlar, uzman çalışma grubu konsensüsüne dayalı olarak üç kategoriye ayrıldı: ‘önerilen’, ‘düşünülebilir’ ve ‘konsensüs yok’. ‘Önerilen’ listesindeki bir ilaca başlarken, RCPA uzman grubu, testlerin uygulanması durumunda en büyük klinik faydaların sağlanacağı için farmakogenomik testlerin yapılmasını önerir. ‘Düşünülebilir’ ve ‘konsensüs yok’ kategorilerindeki ilaçlar için, test yapma kararı ve test zamanlaması, klinik soruya ve klinisyenin farmakogenomik deneyimlerine bağlı olabilir. Belirli gen varyantlarını taşıyan bireylerde ilaç reçete etme konusunda özel rehberlik için, Klinik Farmakogenetik Uygulama Konsorsiyumu (CPIC) kılavuzlarına başvurulabilir. CPIC, genetik bilgilerin ilaç tedavisine rehberlik etmek için nasıl kullanılacağına dair kanıta dayalı kılavuzlar oluşturan uluslararası bir organizasyondur.

Tablo 1: Avustralya Patoloji Uzmanları Kraliyet Koleji Tarafından Önerilen Farmakogenomik Testler [NB1][NB2]

İlaç Adı

İlgili Gen Varyantı

Ne Zaman Test Yapılır

İlaç aşırı duyarlılık reaksiyonlarını önlemek için test nedeni (test pozitifse alternatif bir ilaç reçete edin)

Abakavir

HLA-B*57:01

İlk reçete öncesi VEYA bu ilaçlardan birine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu şüphesi olduğunda

Allopurinol

HLA-B*58:01

Karbamazepin

HLA-B15:02 ve HLA-A31:01

Oksarbazepin

HLA-B15:02 ve HLA-A31:01

Fenitoin

HLA-B*15:02 ve CYP2C9

İlk reçete öncesi VEYA aşırı duyarlılık reaksiyonu şüphesi olduğunda (HLA-B*15:02) [CYP2C9 testi, tedavi başarısızlığı veya diğer advers etkiler şüphesi olduğunda düşünülebilir]

Ciddi advers ilaç reaksiyonlarını önlemek için test nedeni (test pozitifse dozu azaltın veya alternatif bir ilaç reçete edin)

Kapesitabin

DPYD

İlk reçete öncesi VEYA ciddi bir advers etki şüphesi olduğunda

5-fluorourasil

DPYD

Azatioprin

TPMT ve NUDT15

Merkaptopurin

TPMT ve NUDT15

Tioguanin

TPMT ve NUDT15

Tedavi başarısızlığını önlemek için test nedeni (test pozitifse dozu artırın veya alternatif bir ilaç reçete edin)

Klopidogrel

CYP2C19

İlk reçete öncesi veya reçete anında VEYA tedavi başarısızlığı veya advers etkiler şüphesi olduğunda

Vorikonazol

CYP2C19

İnvaziv mikozisli hastalarda ilk reçete öncesi VEYA tedavi başarısızlığı (örneğin, beklenmedik derecede düşük vorikonazol serum konsantrasyonu) veya advers etkiler şüphesi olduğunda

CYP = sitokrom P450 enzimi; DPYD = dihidropirimidin dehidrogenaz; HLA = insan lökosit antijeni; NUDT15 = nudiks hidrolaz 15; TPMT = tiopurin metiltransferaz
NB1: Yazım sırasında, TPMT (azatioprin, merkaptopurin, tioguanin), HLA-B*57:01 (abakavir) ve DPYD (5-fluorourasil, kapesitabin) testleri Medicare tarafından karşılanmaktadır.
NB2: Farmakogenomik test sonuçlarının belirli ilaçları reçete ederken nasıl kullanılacağına dair özel rehberlik için (örneğin, doz belirleme, advers olay riskini ölçme), Klinik Farmakogenetik Uygulama Konsorsiyumu kılavuzlarına başvurun.

Farmakogenomik Test Siparişi

Farmakogenomik testler, Avustralya’da kağıt bazlı sevkler veya çevrimiçi portallar aracılığıyla çeşitli sağlayıcılar tarafından sunulmaktadır. Sevkler, test nedenlerini ve ilaç geçmişi ile yanıt geçmişi gibi ilgili klinik detayları belirtmelidir. Bir sağlayıcı seçerken, laboratuvarın Ulusal Test Yetkilileri Birliği tarafından sertifikalandırıldığından ve RCPA tarafından akredite edildiğinden emin olun. Tüm sağlayıcılar, CPIC’ten reçete rehberliği ile test raporları sunar. Bazı sağlayıcılar, klinik farmakologlar veya eczacılarla danışma hizmetleri sunar.

Farmakogenomik testler, kan veya bukkal (yanak swabı) örnekleri kullanır. Her iki yöntem de gerekli genetik materyali elde etmek için etkilidir. Avustralya’da farmakogenomik testlerin ortalama dönüş süresi, laboratuvarın örneği almasından sonra genellikle 5 ila 10 iş günüdür. DNA stabildir, bu nedenle örnekler genellikle dondurulmadan uzun mesafelere taşınabilir.

Avustralya’da farmakogenomik testlerin maliyeti, sağlayıcıya ve yapılan testlere bağlı olarak değişebilir. Genel olarak, bir panel (birden fazla gen) testi yaklaşık 150 ila 200 dolar, hedefe yönelik testler ise 50 ila 200 dolar arasındadır; testler genellikle hasta tarafından finanse edilir. Yazım sırasında, tiopurin metiltransferaz (TPMT) (azatioprin, merkaptopurin, tioguanin), HLA-B*57:01 (abakavir) ve dihidropirimidin dehidrogenaz (DPYD) (5-fluorourasil, kapesitabin) testleri Medicare tarafından karşılanmaktadır; diğer tüm testler şu anda karşılanmamaktadır. Testlerin yaygın şekilde geri ödenmesiyle farmakogenomik testlerin daha geniş uygulanması beklenmektedir. Şu anda, panel testi hedefe yönelik testten daha maliyet etkindir ve klinik pratikte en çok kullanılan yaklaşımdır.

Farmakogenomik Testlerin Zorlukları ve Tuzakları

Farmakogenomik test sonuçları her zaman bir klinik soruya cevap sağlamaz. Yaş, komorbiditeler, uyum, sağlık okuryazarlığı, sosyoekonomik ve bilinmeyen faktörler gibi birçok klinik ve klinik olmayan faktör ilaç yanıtlarını etkiler ve hastanın genel klinik bağlamı her zaman dikkate alınmalıdır. Tedaviye yanıtların izlenmesi, orijinal reçete yazan doktordan bağımsız olarak tüm ilaçlar için önemlidir.

Farmakogenomik testler, hasta tedaviye başladıktan sonra (reaktif test) ve reçete kararlarını yönlendirmek için yerleşik bir klinik değerlendirme veya belirteç mevcutsa daha az bilgilendirici olabilir.

Avustralya’da reçete yazanların farmakogenomik bilgisi ve güveni düşüktür. Farmakogenomik, özellikle çoklu morbidite ve polifarmasi olan hastalarda klinik olarak uygulanması zor olabilir, burada fenodönüşüm (fenotipin genotiptekinden farklı olduğu durumlar) meydana gelebilir. Örneğin, bir farmakogenomik teste göre bir kişi CYP2D6 hızlı metabolize edici olabilir. Ancak, CYP2D6 enziminin aktivitesini inhibe eden bir ilaç alıyorsa veya karaciğer fonksiyon bozukluğu enzim aktivitesini azaltıyorsa, bu kişi ‘yavaş metabolize edici’ gibi ilaç etkileri yaşayabilir. Sonuçların yanlış yorumlanması ve genel reçete önerilerinin mekanik uygulanması, uygunsuz reçete yazımına yol açabilir. Farmakogenomik rehberliğinde reçete yazmaya başlarken, deneyimli meslektaşlardan, farmakogenomikte akredite eczacılardan ve test sağlayıcılarından temin edilebilen klinik farmakologlardan profesyonel tavsiye alınmalıdır.

Reçete yazanların yeterli eğitimi, hastaları bilgilendirebilmeleri ve farmakogenomik testlerin faydaları ve sınırlamaları hakkında bilgi ve anlayışlarını geliştirmeleri için gereklidir.

Farmakogenomik testlere erişim, sosyoekonomik faktörler nedeniyle sınırlı olabilir ve bu, mevcut sağlık eşitsizliklerini daha da kötüleştirebilir.

Genetik bilgiler oldukça hassas ve kişiseldir. Yetkisiz erişim, ayrımcılığa (örneğin, istihdam, sigorta) yol açabilir.

İdeal olarak, farmakogenomik test sonuçlarının ömür boyu uygulanabilirliği göz önüne alındığında, bunlar sağlık ayarları arasında reçete yazanlar için erişilebilir olmalı, bu da sonuçların birlikte çalışabilir sistemlerde (örneğin, My Health Record) saklanmasını gerektirir.

Avustralya’daki farmakogenomik testler, Avrupa kökenli popülasyonlarda yaygın olan genetik varyantları tanımlar, ancak Orta Doğu, Aborijin ve Torres Boğazı Adalı halkları gibi diğer coğrafi kökenlere sahip olanlar için kapsama alanı sınırlıdır. Bu nedenle, farmakogenomik test yapma kararı yalnızca coğrafi kökenlere dayanmamalıdır.

Hastalar, ilaç yanıtlarını beklenmedik şekillerde etkileyen bilinmeyen genetik varyantlara sahip olabilir. Ayrıca, mevcut test prosedürlerinde yer almayan genetik varyantlar taşıyabilir, bu da hastaların yanlış sınıflandırılmasına yol açabilir. Farmakogenomik test laboratuvarlarında incelenen genetik varyantların standartlaştırılması gereklidir.

RCPA’nın ‘önerilen’ listesindeki birkaç ilacın onaylı ürün bilgilerinde farmakogenomik testlere dayalı kontrendikasyonlar veya uyarılar yer almaktadır (örneğin, kapesitabin). Test sonuçlarının yanlış yorumlanması veya bu ilaçlar için farmakogenomik kullanılmaması durumunda ciddi advers ilaç reaksiyonları yaşayan hastalarda medicolegal sonuçlar şu anda bilinmemektedir.

Sonuç

Farmakogenomik, hastalar için ilaç tedavisini kişiselleştirmeye yardımcı olmak için kullanılabilir. Endike olduğunda, farmakogenomik testler, ciddi advers ilaç reaksiyonları veya tedavi başarısızlığı riski yüksek olan hastaları tanımlamaya yardımcı olabilir ve bazen beklenmedik advers etkileri veya düşük etkinliği açıklayabilir. Hangi ilaçların farmakogenomik rehberliğinde reçete yazımından en çok fayda sağlayacağı, testlerin ne zaman sipariş edileceği ve farmakogenomik test sonuçlarının nasıl yorumlanacağına dair Avustralya ve uluslararası rehberlik mevcuttur. Avustralya’da birkaç ticari sağlayıcı, tek gen ve panel testleri sunmaktadır. Farmakogenomik test sonuçları her zaman hastanın klinik bağlamında dikkate alınmalıdır.

Bu makale 8 Mayıs 2025 tarihinde tamamlanmıştır.

Çıkar Çatışmaları

Sophie Stocker, antifungal ilaçların bireyselleştirilmiş tedavisi için farmakogenomik kullanımını araştıran bir Gilead fonlu çalışmanın baş araştırmacısıdır. Ayrıca, yaşlı bakımda farmakogenomik uygulamasını değerlendiren bir çalışma yürütmektedir. Sophie, 2024 Avustralya Eczacılık Topluluğu konferansına farmakogenomik üzerine davetli konuşmacı olarak ücretsiz kayıt almıştır. Sophie, Avustralya’da farmakogenomik test endikasyonları listesini geliştiren Avustralya Patoloji Uzmanları Kraliyet Koleji (RCPA) Farmakogenomik Çalışma Grubu’nun eş başkanıdır.

Thomas Polasek, farmakogenomik test sonuçlarının yorumlanması için Sonic Genetics’ten danışmanlık ücretleri almaktadır. Thomas, RCPA farmakogenomik çalışma grubu üyesidir.

Referanslar