Hakkında bilinmeyenler, yanlış bilinenler ve doğrular
Önsöz
Metamizol, elli yılı aşan meslek hayatımda beni en çok etkileyen moleküllerden biri oldu. Bu ilaç üzerine çeşitli araştırmalar yaptım; yurt içinde ve yurt dışında onlarca konferans verdim. Konferanslarda gözlediğim ortak tablo, dinleyicilerin konuya kuşkuyla yaklaşmaları ve sonunda sözü ilacın agranülositoz yapıcı etkisine getirmeleriydi. Özellikle ABD'de verdiğim konferanslarda dinleyicilerin büyük çoğunluğunun metamizolün (dipiron) adını bile bilmediğini gördüm. Bilenler de yalnızca kitaptan kitaba kopyalanarak aktarılan agranülositoz yapıcı etkisini hatırlıyordu.
Literatürde de durum farklı değildir. Metamizol yüz yılı aşkın süredir kullanılmasına karşın, ilacı bütün yönleriyle ele alan kapsamlı çalışma sayısı azdır. Bu alandaki en geniş eser, Brune'ün editörlüğünde 1986'da yayımlanan ve pirazolon türevlerinin yüzüncü yılını konu alan 355 sayfalık sempozyum kitabıdır. Ancak bu eser, sonraki kırk yılda yapılan nüfus tabanlı agranülositoz çalışmalarını, farmakogenetik araştırmaları ve Avrupa İlaç Ajansı'nın değerlendirmelerini içeremez. Daha sonraki derlemeler ise genellikle tek bir konuya (farmakolojik özellikler, güvenlilik, karaciğer etkileri ya da ilaç etkileşimleri) odaklanmıştır. Agranülositoz konusundaki en ayrıntılı belgeler olan Avrupa İlaç Ajansı'nın 2018 ve 2024 raporları da yalnızca güvenliliği ele alır; etkinliği ve farmakolojiyi kapsamaz.
Bu monografın yazılması uzun bir zamanımı aldı. Umarım okuyucular arasından metamizolü yeniden değerlendiren, ön yargılarından kurtularak onu uygun hastada uygun biçimde kullanan hekimler ve bu ilacı araştırmaya devam edecek akademisyenler çıkar.
Monografta neler var?
Monograf 17 bölümden oluşmaktadır; 19 tablo, 21 şekil ve 200’ü aşkın kaynak içerir. Bölümler beş ana başlık altında toplanabilir:
• Klinik farmakoloji (Bölüm 1–3). Metamizolün kimyasal ve tarihsel arka planı, adlandırması, farmakokinetiği ve ilaç etkileşimleri; oral ve parenteral uygulama arasındaki farklar ile hızlı intravenöz enjeksiyonun riskleri. Etki mekanizması on alt başlıkta ele alınmıştır: etkiyi taşıyan metabolitler, siklooksijenaz, "COX-3" tartışması, merkezi analjezi, endokannabinoid sistem, nitrik oksit yolu, TRPA1 kanalları, spazmolitik, antipiretik ve zayıf antiinflamatuvar etki. Klinik etkinlik, doz-yanıt ilişkisi, kolik ağrıları ve tüm baş ağrısı türlerinde kullanım ayrı bölümlerde incelenmiştir.
• Agranülositoz (Bölüm 4–11). Monografın merkezindeki konu. Tanım, mekanizma, genetik yatkınlık ve azalan mortalite; 1934’ten 2026’ya kanıtın kronolojisi (1964 Huguley yayını, İsveç ve ABD kararları); en büyük çalışma olan IAAAS ve sık aktarılan "yılda milyonda 6,2" rakamının nasıl ortaya çıktığı; başka kaynaklardan olgu eklenmesiyle oluşan "havuzlama hatası"; aminopirin ile metamizolün karıştırılması, pay ve payda sorunları; İsveç verisinin özel durumu; Bulgaristan deneyimi, Boston grubu çalışmaları ve Türkiye.
• Düzenleyici durum (Bölüm 12). Avrupa İlaç Ajansı kararları, ilacı yasaklayan ve kullanan ülkeler ve yasakların ekonomik bağlamı.
• Klinik uygulama (Bölüm 13–14). Diğer analjeziklerle karşılaştırma, uygulama önerileri; gebelik ve emzirmede metamizolün diğer NSAİİ’lerle karşılaştırmalı değerlendirmesi.
• Az bilinen etkiler ve özgün katkımız (Bölüm 15–16). Vasküler ve solunum yolu düz kasları üzerindeki gevşetici etki, antikonvülzif etki, lokal ve spinal uygulamalar; terminal dönem kanser ağrısında ve Buerger hastalığında epidural metamizol üzerine ekibimizin gözlemleri.
Ana sonuçlar
Monografın son bölümü beş temel sonucu özetler:
1. Metamizol opioid dışı analjeziklerin en güçlüsüdür; analjezik etkisi NSAİİ’lerden farklı olarak yüksek dozlara kadar artmaya devam eder.
2. Antipiretik etkisi diğerlerinden güçlüdür.
3. Düz kas gevşetici etkisi benzersizdir.
4. Epidural olarak etkilidir ve lokal anesteziklerden farklı olarak hastalıklı ekstremiteden kan çalmaz.
5. Agranülositoz riski gerçektir ancak abartılmıştır: iyi tasarlanmış nüfus tabanlı çalışmalarda yılda milyon kişide 1’in altındadır.
Monografın tamamı
Monografın kapaklı PDF sürümünü (90 sayfa) indirmek için: Metamizol_Monograf_Tulunay.pdf (6,9 MB)
English version (92 pages, PDF): Metamizole_Monograph_Tulunay_EN.pdf (6.8 MB)