Bir yapay zekâ benim adıma bir bilimsel geçmiş uydurdu. Gerçeğini belgeleriyle yazmanın zamanı geldi.
Bir yapay zekâ uydurması
Geçenlerde bir yapay zekâ aracının benim hakkımda ürettiği bir metin önüme geldi. Metne göre ben 1980'lerde kediler üzerinde akut omurilik hasarı modelleri kurmuş, naloksonun omurilik kan akımını koruduğunu göstermiş ve bu bulgularla uluslararası NASCIS II çalışmasının önünü açmıştım. Metin akıcıydı, kaynak numaraları vardı, PubMed bağlantıları vardı.
Bağlantıları tek tek açtım. Hiçbirinde adım yoktu. Biri Flamm ve arkadaşlarının 1985 tarihli bir Faz I hasta çalışmasıydı, biri Hamilton, Black ve Carr'ın bir derlemesi, biri NASCIS II'nin bir yıllık izlem yayını, biri de omurilik hasarıyla hiç ilgisi olmayan bir naltrekson türevinin sentezi. Omurilik travmasında nalokson hipotezi gerçekten vardı, ama Alan Faden ile John Holaday'e aitti. Metin, benim nalokson ve endojen opioidler üzerine yaptığım gerçek çalışmaları, literatürün en bilinen nalokson hikâyesine yapıştırmıştı.
İşin ironik yanı şu: gerçek hikâye de naloksonla ve felçle ilgili. Sadece omurilikte değil beyinde, kedide değil insanda, ve yapay zekânın anlattığından çok daha ilginç.
Langley Porter'da üç fotoğraf
1980'lerin başında San Francisco'da, California Üniversitesi'nin (UCSF) Langley Porter Psikiyatri Enstitüsü'nde misafir profesör olarak Horace Loh ve Nancy Lee'nin santral sinir sistemi laboratuvarında çalışıyordum. Endojen opioidler, özellikle dinorfinin morfin ve beta-endorfin analjezisi üzerindeki düzenleyici rolü üzerine çalışıyorduk (1).
Bir gün beyin cerrahı Yoshio Hosobuchi odama geldi ve önüme üç fotoğraf koydu. Beyin anevrizması ameliyatı geçirmiş bir hastanın eliydi. Birinci fotoğrafta ameliyat sonrası felçli, düşük bir el görülüyordu. İkinci fotoğrafta el düzelmişti; o dönem ameliyattan sonra hastayı narkotik etkisinden çıkarmak için rutin olarak nalokson veriliyordu. Üçüncü fotoğrafta el yeniden bozulmuştu; hastaya ağrı için morfin verilmişti.
Hosobuchi benden bunun açıklamasını istedi. Açıklayamadım. Literatürde böyle bir gözlem yoktu. Verebildiğim tek ipucu, intratekal morfin uygulanan bir hastada nörolojik bozukluk bildiren bir yayındı. Bunun üzerine Hosobuchi bizim grupla, yani Horace Loh, Nancy Lee ve benimle bu konuyu araştırmak istedi. 1982 sonlarında bir IND başvurusu hazırlamaya da niyetlendik. Ne var ki ben Türkiye'ye dönmek zorunda kaldım ve sonraki çalışmalara katılamadım.
Bu gözlem yayına dönüştü. Baskin ve Hosobuchi Ağustos 1981'de The Lancet'te, serebral iskemili iki hastada IV naloksonun nörolojik defisiti tamamen geri çevirdiğini, serebral infarktlı bir hastada ise çevirmediğini bildirdi. Makalenin en çarpıcı gözlemi, Hosobuchi'nin bana gösterdiği fotoğrafların aynısıydı: morfin bir hastada hemiparezisi belirgin biçimde ağırlaştırmış, nalokson bunu yeniden düzeltmişti (2). Ardından aynı ekip 1982'de Science'ta gerbillerde deneysel iskemiye bağlı defisitin naloksonla geri döndüğünü yayımladı (3). Bu gerbil deneyleri Langley Porter'da, bizim ortamımızda yapıldı.
Aynı yıllarda başka laboratuvarlar
Aynı dönemde ülkenin öbür ucunda, Walter Reed'de yakın arkadaşım John Holaday ile Alan Faden endorfinlerin şoktaki rolünü araştırıyordu. Naloksonun endotoksin, kanama ve spinal şokta kan basıncını düzelttiğini, kedide omurilik travmasından sonra felci azalttığını gösterdiler (4, 5). Omurilik hasarında nalokson fikri bu hattan geldi.
Ancak tablo tek renkli değildi. Gerbil inme modellerinde Hosobuchi grubu naloksonun yararlı olduğunu bulurken, Holaday ve D'Amato 1982'de hem tek hem çift taraflı karotis oklüzyonunda naloksondan yarar göremedi. İki grup yalnızca morfinin inme sonrası defisiti kötüleştirdiği konusunda anlaştı (6). İki güçlü laboratuvarın aynı modelde zıt sonuç bulması, naloksonun ileride klinikte neden tutunamayacağının erken bir işaretiydi.
Ankara 1983: beş hasta, bir gazete haberi
Türkiye'ye döner dönmez ABD'den getirdiğim naloksonla Ankara'da felçli hastalarda uygulamaya başladık. Ekipte Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Adnan Güvener, Prof. Dr. İsmail Hakkı Ayhan ve Dr. Adil Çulcuoğlu vardı. Yani iki nörolog ve iki farmakologdan oluşan bir ekip. Naloksonu 4 ile 6 mg dozunda, intravenöz olarak kullandık.
Sonuçlar 1983'te Hürriyet'te geniş yer buldu. Selma Tükel'in haberi "4 Türk doktorunun büyük başarısı" başlığını taşıyordu. Habere göre ilaç beş hastaya uygulanmış, damar ya da kas içi enjeksiyondan sonra hastalar 8 ile 10 saat boyunca felçli durumdan çıkmış, konuşamayanlar konuşmuş, yürüyemeyenler yürümüştü. Fotoğraftaki hasta, sağ kolu ve bacağı tutmayan (yürüyemeyen) Kızılcahamamlı 69 yaşındaki Şükrü Özçelik'ti; iğneden sonra yürüyerek klinikteki yatağına gittiğinde klinikte büyük bir şok yaşandı ve olay basına yansıdı. Ertesi gün sabah fakülteye gittiğimde kapının önünde onlarca felçli hasta ile karşılaştım. Aşırı duygusal baskı sebebi ile hiçbir hastadan tek bir kuruş bile almadan yüzden fazla hastaya nalokson tatbik ettik. Şunu da söyleyeyim, bu dozlarda naloksonun hemen hemen hiçbir yan etkisi yoktur. Maalesef o dönemde elimizde yeterli teknik donanım olmadığı için hasta cevaplarını bilimsel olarak değerlendiremedik. Klinik gözlemimize göre hastaların yaklaşık %50'sinde %10 ile %80 arasında değişen oranlarda iyileşme gördük. İyileşmeler 30 ile 40 dakikadan kalıcı etkiye kadar uzanan sürelerde devam etti. Hastaların bir kısmında da hiçbir fayda ortaya çıkmadı ama hiçbir hastada en ufak bir yan etki tespit etmedik. Haberde ilacın adı verilmemişti (o dönemde Türkiye'de hiçbir yerde nalokson yoktu) ve "morfin benzeri maddelerin etkisini değiştiren ilaç" olarak tarif edilmişti. Ben de haberde, ABD'de iki yıl bu konu üzerinde çalışmış bir farmakoloji öğretim üyesi olarak geçiyordum (7).
Hürriyet, 1983. "Felci ilaçla tedavi ediyorlar" (Haber: Selma Tükel, foto: Kemal Saydamer). Yazarın arşivinden.
Bilimsel açıdan dikkat çekici olan, etkinin süresiydi. Baskin ve Hosobuchi'nin hastalarında düzelme dakikalar mertebesindeydi; ikinci yayınlarında iki hastada hemiplejinin 20 dakikaya kadar düzeldiği bildiriliyordu (3). Bizim hastalarımızda ise etki 30 ile 40 dakikadan saatlere, bazı hastalarda kalıcı düzelmeye kadar uzanıyordu. Kontrol grubu olmadığı için bu kalıcı düzelmelerin ne kadarının naloksona, ne kadarının inmenin kendiliğinden iyileşmesine bağlı olduğunu ayırt etmek mümkün değildi.
Kongre salonunda soğuk bir karşılama
Bulgularımızı Ekim 1983'te Ankara'da yapılan XIX. Nörolojik Bilimler ve Psikiyatri Kongresi'nde sözlü bildiri olarak sundum. Nörologlar buna hiç inanmadı. Özellikle bir klinik farmakoloğun böyle bir şey bulması onları çok kızdırdı.
Bu tepkiyi bugün kişisel bir kırgınlık olarak değil, bir yapı sorunu olarak görüyorum. 1980'lerin Türkiye'sinde klinik farmakoloji, hekimlerin önemli bir kısmı için "laboratuvar bilimi" demekti. İlacın hastadaki etkisini sorgulamanın, bir tedavi fikrini kliniğe taşımanın farmakoloğun işi olduğu kabul görmüyordu. Oysa klinik farmakolojinin varlık nedeni tam olarak buydu. Üstelik ekibin başında Nöroloji Anabilim Dalı Başkanı'nın bulunması bile itirazı yumuşatmaya yetmedi.
İtirazın en güçlü geldiği yerlerden biri Hacettepe'ydi. İlginçtir ki konferanstan sonra naloksonu inmede ve deneysel iskemide araştıran çalışmaların bir kısmı da yine oradan çıktı. Bilimde itirazın en verimli hali budur: karşı çıkan, sonunda kendi laboratuvarında sınar.
Peki nalokson neden bir felç ilacı olmadı?
Sonraki yıllarda nalokson iki farklı endikasyonda sınandı. Omurilik hasarında, NIH destekli NASCIS II çalışmasında 154 hastaya 5,4 mg/kg bolus ve ardından 23 saat 4,0 mg/kg/saat nalokson verildi. Sonuç olumsuzdu; yazarlar naloksonun bu dozda nörolojik iyileşmeyi artırmadığı ve genel kullanım için önerilemeyeceği sonucuna vardı (8). Bir yıllık izlem de bunu değiştirmedi (9).
İnmede ise hiçbir zaman büyük bir randomize çalışma yapılmadı. Cincinnati'de Olinger ve arkadaşları 1990'da 38 akut iskemik inme hastasında çok yüksek doz nalokson denedi. Hastaların 12'sinde yükleme dozunun sonunda erken nörolojik düzelme görüldü, ama bu düzelme üçüncü aydaki klinik sonuçla ilişkili çıkmadı. Yazarlar ilacın bu dozda güvenli olduğunu, etkinlik verilerinin ise kesin olmadığını bildirdi (10). Türkiye'de de konu kısa sürede ilgi gördü: Hacettepe'de 1983'te akut tromboembolik inmede nalokson uygulaması üzerine bir uzmanlık tezi hazırlandı (14), Dalkara ve arkadaşları da 1989'da sıçan hipokampusunda naloksonun iskemiye bağlı değişiklikleri geri çevirdiğini gösterdi (11). Yani deneysel sinyal sürdü, ama klinik kanıt hiçbir zaman sağlam bir zemine oturmadı.
Bunun bir nedeni bilimsel. Naloksonun etkisi gerçek olabilir ama geçici bir fenomen olabilir; nöronların ölmediği, işlevini geçici olarak yitirdiği bir "penumbra" döneminde ortaya çıkıyor ve kalıcı sonucu değiştirmiyor olabilir. Olinger'in bulgusu bu yorumla uyumlu.
Öbür neden ekonomik ve bence en az birincisi kadar önemli. Naloksonun madde patenti 1961'de alınmıştı ve 1980'lere gelindiğinde korunması kalmamıştı. Kullanım patentleri alındı; Holaday ve Faden narkotik antagonistlerin şokta kullanımı için (5), Hosobuchi ise inmede naltrekson için patent aldı (12). Ama hiçbir firma ucuz, jenerik bir molekül için büyük bir Faz III inme çalışmasına para yatırmadı. Kamu destekli tek büyük deneme ise farklı bir endikasyonda, omurilik hasarında yapıldı. İnmede nalokson sorusu, yanıtlanmadan rafa kalktı. Bu, ilaç geliştirmede sıkça gördüğümüz bir örüntünün erken bir örneği: patentsiz bir molekülün sahibi yoksa, sorusunun da sahibi olmuyor.
Bugünün gözüyle 1983
O günkü uygulamamızı bugünün ölçütleriyle de değerlendirmem gerekir; aksi halde bu sitede başkalarına uyguladığım ölçütü kendime uygulamamış olurum.
1983'te Türkiye'de insan üzerinde araştırmayı düzenleyen özel bir mevzuat yoktu. 1219 sayılı Tababet ve Şuabatı San'atlarının Tarzı İcrasına Dair Kanun'un 8. maddesi, kanundaki vasıfları taşıyan hekimlere hastalıkları genel olarak tedavi hakkı tanıyordu ve hekim, hastaya fayda sağlayacağına inandığı tedaviyi uygulayabiliyordu (13). İlaç araştırmalarını düzenleyen yönetmelik ise, genel sekreterliğini benim yürüttüğüm toplantıların sonucunda, ancak 1993'te çıkabildi. Öte yandan Helsinki Bildirgesi 1964'ten, Tokyo revizyonu 1975'ten beri vardı.
Bugün aynı işi etik kurul onayı, yazılı bilgilendirilmiş onam, kontrol grubu ve körleme ile yapardık. Gözlemlerimizin sınırları da açık: kontrol grubu yoktu, olanaksızlıktan MR ya da benzeri görüntüleme yapamadık, ve geçici bir düzelmeyi spontan iyileşmeden ya da beklenti etkisinden ayırmak kolay değildi. Değerlendirmek doğrulamak değildir. Bizim gözlemlerimiz bir hipotezi destekledi, ama onu doğrulamadı. Bunu doğrulayacak çalışma ise hiçbir zaman yapılmadı.
Belge ve tanıklık
Bu yazıda neyin belgeyle, neyin yalnızca benim anlatımımla desteklendiğini ayırmak istedim:
Belgeyle doğrulanan
• Baskin ve Hosobuchi'nin Lancet 1981 hasta raporu
• Hosobuchi ve ark. Science 1982 gerbil çalışması
• Faden ve Holaday'in şok ve omurilik travması çalışmaları
• Hürriyet 1983 haberi: ekip, beş hasta, 8 ile 10 saatlik etki
• NASCIS II (1990, 1992) ve Olinger ve ark. (1990) sonuçları
• Loh ve Lee grubuyla 1981 dinorfin yayınım
Benim tanıklığım
• Hosobuchi'nin üç fotoğrafla odama gelmesi
• Araştırma fikrinin bu konuşmadan doğması
• Gerbil deneylerinin Langley Porter'da yapılması
• 4 ile 6 mg IV doz ve sonraki yüzü aşkın hasta
• Ekim 1983 Ankara kongresindeki sözlü bildiri ve tepkiler
Son söz
Bir yapay zekâ benim adıma bir bilimsel geçmiş uydurdu ve bunu kaynak numaralarıyla süsledi. Gerçek hikâye ise kırk yıllık, sararmış bir gazete kupüründe duruyordu. Bu iki belge yan yana konunca alınacak ders basit: tarih, ister bir yapay zekâ yazsın ister bir insan, belgeyle yazılır. Belgesiz kalan kısımlar ise tanıklık olarak, adıyla ve sınırlarıyla kaydedilmelidir.
Kaynaklar
- Tulunay FC, Jen MF, Chang JK, Loh HH, Lee NM. Possible regulatory role of dynorphin on morphine- and beta-endorphin-induced analgesia. J Pharmacol Exp Ther. 1981;219(2):296-298.
- Baskin DS, Hosobuchi Y. Naloxone reversal of ischaemic neurological deficits in man. Lancet. 1981;2(8241):272-275.
- Hosobuchi Y, Baskin DS, Woo SK. Reversal of induced ischemic neurologic deficit in gerbils by the opiate antagonist naloxone. Science. 1982;215:69-71.
- Faden AI, Holaday JW. Experimental endotoxin shock: the pathophysiologic function of endorphins and treatment with opiate antagonists. J Infect Dis. 1980;142(2):229-238.
- Holaday JW, Faden AI. Narcotic antagonists in the therapy of shock. US Patent 4,434,168.
- Holaday JW, D'Amato RJ, 1982; Hosobuchi ve ark., 1982. Aktaran: Method for treating medical conditions involving cerebral ischemia. US Patent 4,618,621.
- Tükel S. Felci ilaçla tedavi ediyorlar: 4 Türk doktorunun büyük başarısı. Hürriyet, 1983.
- Bracken MB, Shepard MJ, Collins WF, et al. A randomized, controlled trial of methylprednisolone or naloxone in the treatment of acute spinal-cord injury (NASCIS II). N Engl J Med. 1990;322(20):1405-1411.
- Bracken MB, Shepard MJ, Collins WF Jr, et al. Methylprednisolone or naloxone treatment after acute spinal cord injury: 1-year follow-up data. J Neurosurg. 1992;76(1):23-31.
- Olinger CP, Adams HP Jr, Brott TG, et al. High-dose intravenous naloxone for the treatment of acute ischemic stroke. Stroke. 1990;21(5):721-725.
- Dalkara T, Namer IJ, Onur MR, Zileli T. Stroke. 1989;20(8):1059-1064.
- Hosobuchi Y. Reversal of ischemic neurologic deficits in humans. US Patent 4,459,299.
- 1219 sayılı Tababet ve Şuabatı San'atlarının Tarzı İcrasına Dair Kanun, madde 8.
- Elibol B. Akut tromboembolik tip serebrovasküler olaylarda nalokson tatbiki. Uzmanlık tezi, Hacettepe Üniversitesi, 1983. Aktaran: Kırbaş D. Türkiye Nöroloji Tarihçesi.
- Kırbaş D. Türkiye Nöroloji Kongreleri. XIX. Nörolojik Bilimler ve Psikiyatri Kongresi, 8-11 Ekim 1983, Ankara.
Not: Bu yazının hazırlanmasında AI desteği alınmıştır.