AĞRI KESİCİLER: FAYDA VE ZARARLARI

Konuk Yazar

Ağrı İçin Nonsteroidal Antiinflamatuvar İlaç (NSAİİ) Seçimi

Yazarlar: Stephanie Hopkins, Victor Yang, David FL Liew
Kaynak: Aust Prescr 2025;48:139-44
Tarih: 12 Ağustos 2025
DOI: 10.18773/austprescr.2025.032


ÖZET

Nonsteroidal anti-enflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler), opioidler gibi diğer tedavilere göre sıklıkla tercih edilerek birçok durum için faydalıdır. Osteoartrit, baş ağrısı bozuklukları, akut kas-iskelet sistemi yaralanmaları, dismenore (ağrılı adet görme) ve diş ağrısında önemli bir rol oynarlar. Aksiyel spondiloartritte ise hastalığı modifiye edebilir ve birinci basamak tedaviyi temsil ederler.

Çoğu NSAİİ, farklı farmakodinamik etkilerine rağmen, çoğu durum için karşılaştırılabilir etkinliğe sahiptir. Farklı NSAİİ'lerin farmakokinetik profili, akut veya kronik durumlar için değişen riskler ve avantajlar sağlayarak seçimlerini etkileyebilir.

NSAİİ'lerin kardiyovasküler, böbrek ve gastrointestinal riskler dahil olmak üzere iyi bilinen yan etkileri vardır. Bu riskler NSAİİ'ler arasında değişmekle birlikte, hepsi bir miktar artan risk taşır. Proton pompası inhibitörleri, üst gastrointestinal komplikasyonları azaltır ancak alt gastrointestinal olanları azaltmaz. Diğer önemli önlemler gebelik ve aşırı duyarlılık reaksiyonları ile ilgilidir.

Giriş

Nonsteroidal anti-enflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler), dünya çapında en sık kullanılan ilaçlar arasındadır. Geniş analjezik, anti-enflamatuar ve antipiretik etkileri göz önüne alındığında, çok çeşitli endikasyonlar için etkilidirler. NSAİİ'ler bazı durumlarda az kullanılmakta olup, akut ve kronik opioid kullanımının yükünü azaltmada rol oynarlar. Bununla birlikte, NSAİİ'lerin uygun reçetelenmesi, bireysel hastaların bağlamında değişken fayda ve riski dengeleme konusunda önemli bir klinik karar verme zorluğu oluşturmaktadır. NSAİİ'lerin özellikle kardiyovasküler, böbrek ve gastrointestinal sistemleri içeren iyi bilinen bir yan etki spektrumu vardır. Bu nedenle, güvenli ve uygun bir NSAİİ seçimi, hem hasta faktörlerine hem de NSAİİ'nin göreceli toksisite profiline göre yönlendirilmelidir. Bu makale yalnızca ağrı için kullanılan NSAİİ'lerle ilgili olup, düşük doz aspirini hariç tutar. Ayrıca yalnızca yetişkinlere odaklanır; çocuklar bu derlemenin kapsamı dışındadır.

NSAİİ'lerin Farmakolojisi

NSAİİ'ler, araşidonik asidi prostaglandin H2'ye (prostaglandinlerin ve tromboksanların öncüsü) metabolize eden siklooksijenaz (COX) enzimlerinin aktivitesini engeller. Prostaglandinler, ağrı, enflamasyon, ateş ve vazodilatasyonu (damar genişlemesini) modüle eden sinyal molekülleriyken, tromboksanlar öncelikle trombosit fonksiyonu ve hemostazda (kanamayı durdurma) rol oynar.

NSAİİ'ler, romatizmal ve kas-iskelet sistemi rahatsızlıkları veya ameliyat sonrası durumlar gibi enflamatuar bir bileşenin olduğu hafif ila orta şiddetteki ağrıyı azaltmada etkilidir. Ağrının prostaglandinler aracılığıyla birincil olarak aracılık etmediği durumlarda, örneğin nöropatik ağrıda, etkinlikleri muhtemelen sınırlıdır.

COX seçiciliği

1990'larda, iki farklı COX izoformu, COX-1 ve COX-2 keşfedildi. COX-1, gastrointestinal sistemde mukoza koruması ve normal böbrek fonksiyonunun sürdürülmesi gibi fizyolojik işlevlere sahip prostaglandinlerin üretimi için önemli bir kurucu (konstitütif) enzim olarak kabul edildi. Buna karşılık, COX-2'nin, enflamasyon ortamında ifade edilen ve ağrı, ateş ve şişmeye yol açan indüklenebilir bir enzim olduğu bulundu.

NSAİİ'ler, COX-1 ve COX-2'ye olan seçiciliklerine göre sınıflandırılabilir (Tablo 1). İbuprofen, indometasin ve naproksen gibi nonselektif NSAİİ'ler hem COX-1'i hem de COX-2'yi inhibe ederken, selekoksib ve meloksikam gibi COX-2 selektif NSAİİ'ler, COX-2'yi hedeflemek ve COX-1 aracılı mide mukozası bütünlüğünü korumak için geliştirilmiştir. COX-2 selektif NSAİİ'lerin COX-1'e göre sahip olduğu teorik güvenlik avantajlarının çoğu pratikte minimaldir ve her ikisinin de klinik kullanımda benzer hususları vardır.

Tablo 1 Nonsteroidal anti-enflamatuar ilaçların (NSAİİ'ler) karşılaştırılması

NSAİİ                                                       COX seçiciliği                               Uygulama yolu                              Doz sıklığı

Aspirin                                                      nonselektif                                      oral                                       her 4 ila 6 saatte bir (anti-enflamatuar olarak kullanıldığında)

Celecoxib                                                 COX-2 selektif                                oral                                       günde 1 ila 2 kez

Diclofenac                                                COX-2 tercihli                                 oral, topikal, rektal                günde 2 ila 3 kez

Etoricoxib                                                 COX-2 selektif                                 oral                                       günde bir kez

Ibuprofen                                                  nonselektif                                       oral, topikal                          her 4 ila 6 saatte bir

Indometacin                                              nonselektif                                       oral, rektal                           günde 2 ila 3 kez

Ketorolac                                                   nonselektif                            intramüsküler, intravenöz, oral       her 4 ila 6 saatte bir

Mefenamic acid                                         nonselektif                                       oral                                      günde 3 kez

Meloxicam                                                 COX-2 selektif                                 oral                                      günde bir kez

Naproxen                                                  nonselektif                                        oral                                     günde 2 kez

Parecoxib                                                   COX-2 selektif                        intravenöz, intramüsküler            her 6 ila 12 saatte birPiroxicam

Piroksikam                                                nonselektif                                       oral                                       günde bir kez

 

NSAİİ'lerin Klinik Kullanımı

Osteoartrit, Avustralya'da opioid reçeteleri için yaygın ancak genellikle uygunsuz bir endikasyon olmuştur ve genellikle NSAİİ'ler ile daha iyi tedavi edilir. Çoğu NSAİİ, diz ve kalça osteoartrit ağrısını anlamlı şekilde azaltır ve bu, parasetamol veya opioidlerden daha fazladır. Benzer şekilde, oral NSAİİ'ler, el osteoartritinde ağrı, fonksiyon, hastanın genel değerlendirmesi ve kavrama gücü açısından faydalar gösterir.

Aksiyel spondiloartrit (ankilozan spondilit dahil), sakroiliit ile birlikte alt sırt ağrısı ile karakterize kronik enflamatuar bir hastalıktır. NSAİİ'ler, bu durumu için hastalığın ilerlemesini yavaşlattıkları ve semptomları iyileştirdikleri için fizik tedavi ile birlikte birinci basamak tedavi olarak kabul edilir. Tüm NSAİİ'ler etkili olmakla birlikte, dolaylı bir karşılaştırmalı meta-analiz, etorikoksibin bu durum için diğer NSAİİ'lerden üstün olabileceğini bulmuştur.

NSAİİ'ler, romatoid artrit ve akut gut'ta da etkili semptom giderimi sağlar. Bununla birlikte, her iki durum için de (gut'ta glukokortikoidler ve kolşisin) etkili, hızlı etkili anti-enflamatuar alternatifler mevcuttur.

Bu kronik durumlara ek olarak, NSAİİ'ler akut ağrı yönetiminde de önemli bir rol oynar. En önemlisi, baş ağrısı bozuklukları, akut kas-iskelet sistemi yaralanmaları, dismenore ve çoğu diş ağrısının tedavisinde etkili oldukları yaygın olarak kabul edilmektedir.

NSAİİ'ler, nosiplastik veya nöropatik ağrı için etkili kabul edilmez.

Önlemler ve Yan Etkiler, Gastrointestinal riskler

NSAİİ'ler, üst, orta veya alt gastrointestinal sistemde mukoza hasarına neden olabilir. Bu yan etkiler dispepsi, gastrointestinal ülserasyon, kanama veya perforasyonu içerir. Selektif COX-2 inhibitörleri, terapötik dozlarda COX-1 üzerinde çok az veya hiç etki göstermemeleri ve dolayısıyla gastrointestinal komplikasyonların insidansını (ibuprofen ve naproksene kıyasla yaklaşık yarıya indirme) azaltmaları için geliştirilmiş olsalar da, bu yan etkiler yine de meydana gelebilir. Seleksoksin, tüm NSAİİ'ler arasında en düşük gastrointestinal riske sahiptir, bunu ibuprofen takip eder (Tablo 2).

 

Tablo 2 Bireysel nonsteroidal anti-enflamatuar ilaçların (NSAİİ'ler) göreceli gastrointestinal ve kardiyovasküler riski

                                                               gastrointestinal risk                     kardiyovasküler risk

Yüksek risk                                          piroksikam                                    etorikoksib

                                                              ketorolak                                       ketorolak

                                                              yüksek doz aspirin 

Orta risk                                               naproksen                                    ibuprofen                 

                                                             indometasin                                  diklofenak

                                                             mefenamik asit                              melokoksib

                                                                                                                   indometasin

                                                                                                                   mefenamik asit

                                                                                                                  yüksekdoz aspirin

Düşük risk                                           meloksikam                                  parekoksib

                                                             diklofenak                                     piroksikam

                                                             parekoksib

                                                             etorikoksib

Çok düşük risk                                    ibuprofen                                     selekoksib

                                                             selekoksib                                    naproksen (en düşük)

 

Kardiyovasküler risk

Tüm NSAİİ'ler, özellikle COX-2 inhibitörleri, kardiyovasküler olaylarda, özellikle de hipertansiyon, kalp yetmezliği ve miyokard enfarktüsü riskinde artışla ilişkilidir. Bazal kardiyovasküler riskin artması, risk-fayda değerlendirmelerine dayanarak NSAİİ kullanımında artan dikkat gerektirir. Naproksen ve düşük doz selekoksibin, diğer NSAİİ'lere göre daha düşük kardiyovasküler riske sahip olabileceği düşünülmektedir (Tablo 2). Tüm NSAİİ'ler için, daha yüksek günlük doz, genel kardiyovasküler riski artırır.

NSAİİ'ler, azalmış ejeksiyon fraksiyonlu mevcut kalp yetmezliğini (HFrEF) kötüleştirebilir ve orta ila şiddetli HFrEF'li hastalarda kaçınılmalıdır.

Bireysel hastalar için kardiyovasküler ve gastrointestinal risk, opioidler gibi tedavilerin zararlarından kaçınmak da dahil olmak üzere, NSAİİ kullanımının faydaları tarafından ağır basabilir.

Böbrek yetmezliği

COX enzimleri böbreklerde hemostazı düzenlemek için önemli olduğundan, NSAİİ'ler tarafından inhibisyon, özellikle önceden var olan böbrek yetmezliği durumunda, olumsuz böbrek etkilerine neden olabilir. Akut böbrek hasarı için risk faktörleri arasında hacim eksikliği, ileri yaş ve eşzamanlı nefrotoksin kullanımı da göz önünde bulundurulmalıdır. Kronik böbrek hastalığında, özellikle yaşlı hastalarda, NSAİİ'lere yalnızca düşük dozda başlanmalı ve akut böbrek hasarı izlemi ile kademeli olarak artırılmalıdır. Glomerüler filtrasyon hızı (GFR) 30 mL/dak'dan az olan hastalarda NSAİİ'lerden tamamen kaçınılmalıdır. GFR'si 30 ila 60 mL/dak arasında olan hastalarda, uzun süreli NSAİİ kullanımı ancak akut böbrek hasarı için başka risk faktörleri yoksa düşünülmelidir. Bir diüretik ve bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü veya anjiyotensin reseptör blokeri ile eşzamanlı olarak bir NSAİİ alan hastalar, halk arasında 'üçlü darbe' olarak bilinen kombinasyon nedeniyle artmış böbrek yetmezliği riski altındadır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer sirozu olan hastalarda NSAİİ'lerden kaçınılmalıdır. Çoğu NSAİİ karaciğerde metabolize edildiği için, reaktif ara maddelerin üretimi karaciğer hasarına neden olabilir. Diklofenak, anlamlı transaminaz yükselmesi riski %3 olan, en iyi tanımlanmış karaciğer hasarı riskine sahiptir, ancak bu hasar nadiren şiddetlidir. NSAİİ'ler ayrıca sirozlu hastalarda hepatorenal sendrom, diğer akut böbrek hasarı, gastrointestinal kanama, kötüleşen trombosit fonksiyonu, sodyum retansiyonu ve ödem dahil olmak üzere başka sorunları da tetikleyebilir.

Kanama ve tromboz

COX-1'i inhibe etmek (ancak COX-2'yi değil) doza bağlı bir anti-trombosit etkisine sahiptir ve bu nedenle tüm NSAİİ'lerin aspirin ile aynı anti-trombosit etkileri yoktur. Bununla birlikte, NSAİİ'ler gastrointestinal ülserasyona bağlı olarak klinik olarak anlamlı kanamaya katkıda bulunabilir ve NSAİİ'lerin antikoagülanlarla birleştirilmesinin anlamlı kanama riskini iki katına çıkardığı gösterilmiştir. NSAİİ'ler tek başına ameliyat sonrası kanama riskini artırmaz veya hemofili hastalarında artmış risk oluşturmaz.

NSAİİ'ler ayrıca venöz tromboembolizm riskini iki katına çıkarmak da dahil olmak üzere artan tromboz riski ile ilişkilendirilmiştir. Bu durum, COX-2 inhibisyonundan kaynaklanan tromboksan-prostacyclin dengesizliğinden kaynaklanabilir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

NSAİİ'ler, COX-1 inhibisyonu ve lökotrienlerin aşağı yönlü aşırı üretimi nedeniyle ortaya çıktığı düşünülen, ürtiker veya anjiyoödeme yol açabilen alerjik olmayan aşırı duyarlılık reaksiyonlarına (bazen anafilaktoid reaksiyonlar veya psödoalerji olarak da bilinir) neden olabilir. NSAİİ'ler ayrıca astımı kötüleştirebilir (NSAİİ'nin kötüleştirdiği hava yolu hastalığı olarak bilinir), ancak bu tüm astım hastalarını etkilemez. Bireysel NSAİİ'ler, anafilaksi ve Stevens-Johnson sendromu dahil olmak üzere alerjik aşırı duyarlılık reaksiyonlarına da neden olabilir.

Alerjik olmayan reaksiyonların bazı çapraz reaktivite gösterdiği bilinmektedir; bu durumda hastalar kimyasal olarak benzer COX-1 inhibitörlerine reaksiyon gösterebilirken, selektif COX-2 inhibitörlerinin çapraz reaktif aşırı duyarlılığa neden olma olasılığı daha düşüktür. NSAİİ'lere karşı alerjik reaksiyonların çapraz reaktiviteye tabi olduğu düşünülmez.

Bir NSAİİ aşırı duyarlılık reaksiyonu durumunda anjiyoödem benzeri semptomların gelişmesi, kalıtsal anjiyoödemin bir alevlenmesini taklit edebilir. Kalıtsal anjiyoödem, aşırı bradikinin üretimi aracılığıyla C1 esteraz eksikliği veya disfonksiyonu ile karakterize, tekrarlayan anjiyoödem atakları ile seyreden nadir bir genetik hastalıktır.

Gebelik ve emzirme döneminde kullanımı

Gebelikte, düşük riskinin artması nedeniyle NSAİİ'lerden ilk trimesterde kaçınılmalıdır, ancak potansiyel faydaların zararları aştığı belirli durumlarda düşünülebilir. Üçüncü trimesterde, özellikle 30. gebelik haftasından sonra, oligohidramnios ve fetal duktus arteriozusun erken kapanması riskinin artması nedeniyle maruz kalma kontrendikedir. Düşük doz aspirin dışında, kısa etkili NSAİİ'lerin emzirme döneminde kullanımının güvenli olduğu kabul edilir.

NSAİİ'lerin Seçimi

Karşılaştırmalı NSAİİ etkinliğini değerlendiren çok az sayıda randomize kontrollü kafa kafaya çalışma yapılmıştır. Bununla birlikte, sistematik analizler, çoğu endikasyon için çoğu NSAİİ arasında analjezik güç açısından klinik olarak anlamlı bir fark olmadığını göstermektedir. Bu nedenle, ilaç seçimi genellikle yan etki profili ve hasta tercihi tarafından belirlenir.

Akut ağrı durumunda, ibuprofen veya diklofenak gibi kısa yarı ömürlü NSAİİ'ler, gastrointestinal toksisite riski yüksek olan kişilerde ibuprofen tercih edilerek, daha kolay titre edilebilir. Bazı durumlarda, NSAİİ'ler parasetamol ile sinerjistik olarak kullanılır. Bu kombinasyonun, parasetamol ve opioidlerden daha etkili olduğu bulunmuştur. Kanıtlar, miyokard enfarktüsü riskinin tedavinin ilk 7 günü içinde en yüksek olduğunu ve bu nedenle NSAİİ'lerin kardiyovasküler riskinin kısa süreli kullanımda bile göz önünde bulundurulması gerektiğini göstermektedir.

Celecoxib, meloxicam veya naproxen gibi daha uzun etkili NSAİİ'ler, kronik enflamatuar rahatsızlıkları olanlar için genellikle daha uygundur. Yüksek gastrointestinal riski olan, özellikle 65 yaşın üzerinde olan, peptik ülser hastalığı öyküsü olan veya eşzamanlı olarak anti-trombosit, antikoagülan veya sistemik glukokortikoid kullanan kişilerde genellikle COX-2 selektif bir NSAİİ önerilir.

Bazı durumlarda, spesifik bir NSAİİ gereklidir. Örneğin, 2 birincil baş ağrısı sendromu olan paroksismal hemikrani ve hemikrania kontinua, yalnızca indometasin'e yanıt verir. Kısa süreli bir NSAİİ'nin intravenöz veya intramüsküler olarak uygulanması gerektiği durumlarda, kullanılan birincil NSAİİ ketorolaktır.

Yüksek doz aspirin, tarihsel olarak anti-enflamatuar özellikleri için kullanılmıştır ancak artan gastrointestinal toksisite nedeniyle, kas-iskelet sistemi amaçlı kullanımı daha yeni NSAİİ'ler tarafından aşılmıştır. Aterosklerotik kardiyovasküler olayların ikincil önlenmesi için kullanılan daha düşük doz aspirin (örneğin, günde 75 ila 100 mg), farklı bir güvenlik profili sunar.

Topikal NSAİİ'ler, sistemik NSAİİ'lerden daha iyi tolere edilir. Başlıca yan etkileri lokal cilt tahrişidir ve yüksek miktarlarda kullanılmadıkça minimal sistemik emilim vardır. Ancak, tipik olarak yalnızca sınırlı bir lokal fayda sağlarlar. Burkulma, gerilme ve el ile diz osteoartritinden kaynaklanan ağrıyı ve fonksiyonel bozukluğu hafifçe azaltabilirler ve bu durumlarda genellikle ek tedavi olarak düşünülebilirler.

Uygulama Noktaları ve Yaygın Yanlış Kanılar

Çoğu NSAİİ, özellikle selekoksib, ibuprofen, meloksikam ve piroksikam, sitokrom P450 (CYP) 2C9 tarafından metabolize edilir. CYP2C9'un bozulması (zayıf metabolize edici polimorfizmlerden veya inhibitörlerle birlikte uygulanmasından dolayı) daha yüksek NSAİİ konsantrasyonlarına ve artmış toksisiteye yol açabilir.

Tüm NSAİİ kullanıcıları için rutin olarak proton pompası inhibitörü (PPİ) tedavisi reçete edilmesine gerek yoktur, ancak geleneksel üst gastrointestinal risk faktörleri (örn. ileri yaş, peptik ülser hastalığı öyküsü, eşzamanlı sistemik glukokortikoid tedavisi) olan ve daha uzun NSAİİ kullanım süresi planlanan hastalarda düşünülmelidir. PPİ'nin birlikte uygulanması, NSAİİ'ye bağlı üst gastrointestinal komplikasyonların riskini azaltır, ancak alt gastrointestinal sistemin ülserasyon veya perforasyon gibi hasarlardan korumaz. Mukoza ülserasyonu, artan bağırsak geçirgenliği, enflamatuar durumlar ve malabsorpsiyon dahil olmak üzere mevcut alt gastrointestinal patolojisi olan hastalar, bir NSAİİ'ye başlarken klinik izlem gerektirir.

NSAİİ'lerin yemekle birlikte alınması gerektiği hala tartışmalıdır. Gastrointestinal hasar üzerindeki etki sadece hayvan modellerinde incelenmiştir; açlık daha fazla mide yan etkisine neden olurken, yemekle birlikte uygulama ince bağırsak hasarını artırmıştır. NSAİİ'lerin maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşma süresi, yemekle değil, sadece su ile alındığında daha hızlıdır. Akut ağrı için, daha hızlı başlangıç genel ağrı kontrolünü iyileştirebilir ve gereken toplam NSAİİ dozunu azaltabilir. Bu, kararlı duruma ulaşıldığı uzun süreli NSAİİ kullanımında daha az önemli olabilir.

NSAİİ'lerin kemik iyileşmesini bozma riski tartışmalı olmaya devam etmektedir. Bu durum makul görünse de, daha kısa süreli kullanım ve daha düşük dozlar minimal risk taşıyor gibi görünmektedir.

Sonuç

NSAİİ'lerin birçok hastanın ağrı yönetiminde önemli bir yeri vardır ve sıklıkla opioidlerden daha uygundur. NSAİİ'ler büyük ölçüde karşılaştırılabilir olsa da, bireysel NSAİİ'lerin yan etki profili ve farmakokinetik özellikleri, belirli bir senaryo için ideal ilacı seçmede faydalı olabilir.