İLAÇTA ASRIN SKANDALI!
PAXİL 329 çalışmasının kandırmaca olduğu 24 sene sonra ortaya çıktı
Prof. Dr. F. Cankat Tulunay, www.klinikfarmakoloji.com
Modern farmakoloji, kanıta dayalı tıbbın en güçlü araçlarından biri olarak kabul edilmekle birlikte, son otuz yılda ortaya çıkan bazı örnekler, klinik araştırmaların yalnızca metodolojik açıdan değil, aynı zamanda veri analizi, raporlama ve yayın süreçleri açısından da ciddi sınırlılıklar içerdiğini göstermiştir. Bu bağlamda paroksetin (Paxil) ile ilişkili Study 329 vakası, farmakoloji literatüründe yolsuzluğun en çarpıcı örneklerinden biri olarak öne çıkmaktadır. Daha önce yaptığım de vurguladığım gibi, sorun yalnızca hatalı bir çalışmanın yayımlanması değildir; asıl sorun, bu çalışmanın yıllarca literatürde varlığını sürdürmesi ve klinik kararları etkilemeye devam etmesidir (http://www.klinikfarmakoloji.com/search/node?keys=paxil)
STAT News’in 15 Nisan 2026 tarihli Pharmalot köşe yazısı, antidepresan Paxil (etken maddesi paroksetin) ile ilgili uzun yıllardır tartışılan bir konuyu ele alıyor: “Study 329” adlı 2001 tarihli çalışma. Yazı, bu çalışmanın hâlâ “gizli bir uyarı” ile okunabileceğini vurguluyor ve konuyu “göz önünde saklama” (hiding in plain sight) olarak nitelendiriyor. Makale ‘’ Keller MB, Ryan ND, Strober M, et al. Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depression: a randomized, controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001;40:762-72’’. “Study 329’un yazar kadrosu ile ilaç endüstrisi arasındaki ilişkiler ve çalışmanın sponsorlu yapısı, literatürde geniş biçimde tartışılmıştır. Özellikle makalenin yazım sürecinde medikal yazarların rol aldığına dair bulgular, akademik yazarlık ve veri yorumlama bağımsızlığı açısından önemli etik sorunlar ortaya koymaktadır. Bu durum, klinik araştırmalarda yalnızca veri sonuçlarının değil, bu verilerin nasıl üretildiği ve sunulduğunun da değerlendirilmesi gerektiğini göstermektedir. Skandalın diğer boyuu ise makalenin yazarlar tarafından değil Sally Laden isimli bir hayalet yazar (ghost writer) tarafından yazılmasıdır.
Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry (JAACAP) dergisi 2025 sonbaharında bu 24 yıllık çalışmaya “Expression of Concern-endişe ifadesi” koyduğunu belirtmektedir. Bu, derginin çalışmada olası hatalar veya güvenilmez bilgiler olabileceğini okuyuculara bildirmesi anlamına gelmektedir. Derginin bu makaleyi dikkatle okuyun uyarısı yapmasına rağmen makale dergiden çekilmemiştir. Makale ZOMBİ olmuştur. Zombi makale: “zombi klinik araştırma” bilimsel olarak ciddi şekilde çürütülmüş ama literatürde yaşamaya devam ediyor
Study 329, 2001 yılında JAACAP dergisinde yayımlanmış, GlaxoSmithKline sponsorluğunda yürütülmüş ve ergenlerde majör depresyon tedavisinde paroksetinin etkili ve güvenli olduğunu öne sürmüştür. Bu çalışma, GSK’nin Paxil’i ergenlerde pazarlamak için kullandığı temel çalışmalardan biri olmuştur. Ancak yıllar içinde ciddi eleştiriler ortaya çıkmıştır.
Orijinal makalede, protokolde önceden belirlenen sonlanım noktalarında paroksetinin plaseboya üstünlük göstermediği halde, yayınlanan versiyonda yeni sonlanım noktalarının “primer” gibi sunulduğu ve istatistiksel anlamlılık yaratıldığı görülmektedir. Daha da önemlisi, ciddi advers olaylar özellikle intihar düşüncesi ve davranışı “emotional lability” başlığı altında sınıflandırılarak ilaçla ilişkisiz gibi sunulmuştur.
2015 yılında BMJ’de yayımlanan “Restoring Study 329” reanalizi, bu bulguları açık biçimde ortaya koymuştur. Le Noury ve arkadaşlarının yaptığı bu analizde, paroksetin ve imipraminin ergen majör depresyonda etkisiz olduğu ve her iki ilaçta da zarar artışı bulunduğu gösterilmiştir. Bu çalışma, orijinal verilerle tamamen zıt sonuçlara ulaşılması açısından klinik araştırmalar tarihinde kritik bir dönüm noktasıdır.
SSRI literatürü daha geniş ölçekte incelendiğinde, bu sorunun paroksetil ile sınırlı olmadığı görülmektedir. Turner ve arkadaşlarının New England Journal of Medicine’da yayımlanan çalışması, FDA’ya sunulan antidepresan çalışmalarının önemli bir kısmının negatif olduğunu, ancak yayımlanan literatürde bu çalışmaların büyük ölçüde görünmediğini göstermiştir. Negatif çalışmaların yayımlanmaması veya pozitif gibi sunulması, literatürde sistematik bir yanlılık yaratmaktadır.
Bu noktada “spin-çevirme” fenomeni devreye girmektedir. Negatif veya nötr sonuçların, ikincil analizler öne çıkarılarak pozitif gibi sunulması, klinik pratiği doğrudan etkilemektedir. Bu durum, verinin kendisinden çok yorumlanma biçiminin belirleyici olduğunu göstermektedir.
SSRI’ların etkinliği üzerine yapılan meta-analizler de bu tabloyu desteklemektedir. Kirsch ve arkadaşlarının FDA verilerine dayanan analizleri, özellikle hafif ve orta dereceli depresyonda ilaç etkisinin sınırlı olduğunu göstermektedir. Fournier ve arkadaşlarının JAMA’da yayımlanan çalışması da benzer şekilde etkinliğin daha çok ağır depresyon grubunda belirgin olduğunu ortaya koymuştur.
SSRI’lar ile ilişkili en tartışmalı konulardan biri davranışsal yan etkilerdir. FDA, çocuk ve genç erişkinlerde tedavinin erken döneminde intihar düşüncesi ve davranışında artış olabileceğini belirterek bu ilaçlar için “black box warning” uygulamıştır. Meta-analizler, kısa süreli çalışmalarda intihar düşüncesinin ilaç grubunda %4, plasebo grubunda %2 olduğunu göstermektedir.
Antidepresan Kullanımı ve Şiddet İlişkisi:
Özellikle ABD de başlayan ve son günlerde Tğrkiyede de görülen okul katliamaları, vahşi cinayetler, aile fertlerinin vahşice öldürlmelerinde antidepressan kullanımı bilim dünyasında tektedir. artışılmaktadır. Son Maraş katliamı failinin psikiyatrik tedavi görmesi bu konunun ilgililer tarafında dikkatle incelenmesini gerektirmBu ilişki, psikiyatrik farmakolojinin en tartışmalı konularından biridir. Kanıtlar çelişkili olmakla birlikte, dikkatle incelendiğinde tutarlı bir tablo ortaya çıkmaktadır.
Bu konudaki en kapsamlı veriler İsveç ulusal kayıt çalışmalarından gelmektedir. Molero ve ark. (PLOS Medicine, 2015): 856.493 SSRI kullanan bireyi inceleyen bu İsveç kohort çalışmasında, SSRI tedavisi dönemlerinde şiddet suçu mahkûmiyetleri ile tedavi dışı dönemler karşılaştırılmıştır. Bireyler arası analizde istatistiksel olarak anlamlı yüksek tehlike oranları saptanmış; 15–24 ve 25–34 yaş gruplarında HR sırasıyla 1,19 ve 1,16 bulunmuştur. 35 yaş üzerinde ise anlamlı ilişki saptanmamıştır. JAMA Network
Lagerberg ve ark. (European Neuropsychopharmacology, 2020): 785.337 bireyden oluşan bu çalışmada 5.707.293 kişi-yıl izlenmiş ve 32.203 şiddet suçu vakası belgelenmiştir. Birey içi analizlerde tedavi dönemlerinde şiddet riski anlamlı biçimde yüksek bulunmuş (HR 1,26; %95 GA 1,19–1,34). Üstelik bu artmış risk tedavi kesildikten sonra da 12 haftaya kadar sürmüştür. Bununla birlikte yazarlar, SSRI kullananların yalnızca yüzde ikisi virgül altısının analize dahil edildiğini ve büyük çoğunluğunun (%97) hiç şiddet suçu işlemediğini vurgulamıştır. AJMC
Bu çalışmaların kritik metodolojik sınırlılığı, ‘’confounding by indication’’ (endikasyona bağlı karıştırıcı etki veya "endikasyon yanlılığı): Depresyon tanısı kendisi şiddetle ilişkilidir ve bir İsveç çalışması depresyonlu bireylerde genel nüfusa kıyasla şiddet suçu için üç kat artmış odds oranı saptamıştır. SSRI'ların altta yatan psikiyatrik bozukluğu tam olarak tedavi edememesi, gözlemlenen ilişkiyi açıklıyor olabilir. PubMed Yani ilacın mı, yoksa tedavi altındaki hastalığın kendisinin mi şiddet riskini artırdığını ayırt etmek son derece güçtür.
Akathisia (İç huzursuzluk): SSRI'lar ekstrapiramidal yan etkiler ve akathisiaya yol açabilir. Muhtemel mekanizma, artmış serotonerjik aktivitenin nigrostriyatal dopaminerjik sistemi inhibe etmesidir. Predispozan faktörler arasında önceki akathisia öyküsü, eş zamanlı antidopaminerjik kullanım ve hızlı doz artışı sayılmaktadır. Jaad
FDA'nın 2004 yılındaki kara kutu uyarısı revizyonunda tüm antidepresanların etiketlerine şu ifade eklenmiştir: "Anksiyete, ajitasyon, panik ataklar, uykusuzluk, irritabilite, düşmanlık, agresiflik, impulsivite, akathisia, hipomani ve mani bildirilmiştir." Bu nedenle şiddet riskini doğrudan içeren bir uyarı olmasa da, davranışsal aktivasyon ve agresiflik FDA etiketlerinde yer almaktadır. Frontiers
Akathisia tanınmadığında semptomlar şiddet ve intihar düşüncelerine yol açabilmektedir. Predispozan faktörler arasında akathisiaya neden olan birden fazla ilacın birlikte kullanımı, yakın zamanda SSRI dozunun artırılması, daha önce akathisia gelişmiş olması, altta yatan psikiyatrik bozukluklar ve beyin travması sayılmaktadır. JAAD International
Aktivasyon sendromu: SSRI'ların çocuk ve ergenlerde yol açtığı aktivasyon sendromu; impulsivite, huzursuzluk ve uykusuzlukla karakterize bir hiperarousal durumudur. Antidepresan kullananlar için bu semptomların görülme riski plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde yüksektir. Özellikle irritabilite artışı tedavi sonucunu olumsuz etkilemektedir. Jaad
Mani ve psikoz tetikleme: SSRI'lar bipolar bozukluk tanısı konulmamış hastalarda manik dönemi tetikleyebilir. Bir çalışmada Yale-New Haven Hastanesi'ne yatan hastaların yüzde sekiz virgül birinin antidepresana bağlı mani veya psikoz nedeniyle yatırıldığı bildirilmiştir. Emosyonel körelme, emosyonel disinhibisyon ve manik ya da psikotik reaksiyonların şiddete zemin hazırlayabileceğine dair prima facie kanıtlar mevcuttur. Jaad
Pediatri ve Genç Erişkin: En Kritik Grup: Şiddet ilişkisi en belirgin biçimde 15–34 yaş grubunda gözlemlenmiştir. 35 yaş üzerinde istatistiksel anlamlılık kaybolmaktadır. Bu yaş bağımlılığı, genç beyinde serotonerjik sistemin olgunlaşma dinamikleriyle ilişkili olabilir. AJMC
Sertralin pediatrik deneme verileri özellikle dikkat çekicidir: Pfizer tarafından sunulan sertralin pediatrik çalışma verilerinde, iki plasebo kontrollü depresyon çalışmasında sertralin grubundaki çocuklarda agresyon, ajitasyon veya hiperkinezi nedeniyle tedaviyi bırakma oranı 189'da 8 iken, 184 plasebo hastasından hiçbiri bu nedenlerle bırakmamıştır. Tüm aktivasyon belirtileri birlikte değerlendirildiğinde sertralin grubunda plaseboya kıyasla göreli risk 7,3 olarak bulunmuştur. JAAD International
Antidepresanlar Şiddeti Azaltıyor Olabilir mi?
Denklemi karmaşıklaştıran karşı veriler de mevcuttur. Serotonerjik disfonksiyonun agresif davranışla ilişkili olduğu hayvan ve insan çalışmalarında gösterilmiştir. Bu çerçevede SSRI'ların impulsivite ve agresyonu azaltması beklenir ve bazı çalışmalar bunu desteklemektedir. Fazel ve ark.'nın aynı çalışma grubundan yaptığı analizler, antipsikotik ve duygu durum düzenleyicilerin şiddet riskini anlamlı biçimde azalttığını göstermektedir.
Gøtzsche ve ark.'nın 2016 BMJ çalışması ise antidepresanların sağlıklı gönüllülerde şiddete yol açabileceğini öne sürmüştür; ancak uzman görüşleri bu çalışmanın metodolojisini sert biçimde eleştirmiştir: Eleştirmenler, söz konusu çalışmanın "olağandışı düşünceler, gerginlik, kafein hissi" gibi minor semptomları şiddete yol açabilecek olaylar olarak sınıflandırdığını ve aslında çalışmalarda hiçbir spesifik şiddet vakası bildirilmediğini vurgulamıştır. Bu yaklaşım absürd olarak nitelendirilmiştir. Jaad
Mevcut kanıtları bütüncül olarak değerlendirdiğimizde şu tablo ortaya çıkmaktadır:
Depresyonun kendisi şiddet için bağımsız bir risk faktörü olmakla beraber antidepressanlar için ihmal edilemez bir sinyal mevcuttur. Özellikle 15–34 yaş grubunda, tedavinin ilk haftalarında, doz artışlarında ve ilaç kesiminin ardından risk yükselmiş görünmektedir ve en güçlü mekanizma akathisiadır. Erken tanınması ve yönetimi kritik önem taşımaktadır.
Bu tartışmaların hukukî boyutu da bulunmaktadır. GSK, 2012 yılında ABD Adalet Bakanlığı ile 3 milyar dolarlık bir anlaşma yapmış ve bu anlaşmanın bir kısmı Paxil’in ergenlerde off-label pazarlanması ile ilgili olmuştur. Ayrıca 2025 yılında açılan dava, derginin bu makaleyi hâlâ yayımlamaya devam etmesini “tüketiciyi yanıltıcı” olarak değerlendirmiştir.
Antidepresan literatüründe benzer sorunlar başka örneklerde de görülmektedir. Pfizer’ın Zoloft için yürüttüğü ghostwriting programı kapsamında çok sayıda makalenin PR firmaları tarafından hazırlandığı ortaya çıkmıştır. Forest Laboratories tarafından yürütülen CIT-MD-18 çalışmasında da benzer şekilde spin ve yan etki gizleme sorunları tanımlanmıştır.
Tüm bu örnekler birlikte değerlendirildiğinde, antidepresan literatüründe publication bias, ghostwriting, outcome reporting bias ve veri manipülasyonu gibi sistematik sorunların bulunduğu görülmektedir. Bu sorunlar yalnızca bireysel etik ihlallerle açıklanamaz; aksine yapısal bir problem olarak değerlendirilmelidir.
Sonuç olarak, SSRI literatürü incelendiğinde gerçek veri, yayımlanan veri ve yorumlanmış veri arasında önemli farklar olduğu görülmektedir. Study 329 ve benzeri örnekler, farmakolojide güven krizinin yalnızca hatalı çalışmaların varlığından değil, bu çalışmaların literatürde yeterince işaretlenmeden yaşamaya devam edebilmesinden kaynaklandığını göstermektedir.
Paxil skandalı bu konudaki ne ilk ne de son skaldaldır. Dünyanın en prestijli dergilerinde bile özellikle ilaç firmaları ve sahtekar araştırmacılar tarafından yalan makaleler yayınlanabilmektedir. Pub MED’e ‘’retracted’’ sorulduğunda 9,743 yayından kaldırılmıl makale görülmektedir.Bunlar içinde önemli sayıda sözde Türk araştırmacının yayını da vardır. Journal of Korean Medical Science" (JKMS) dergisinde 2022 yılında yayımlanan "Analysis of Retracted Publications in The Biomedical Literature from Turkey" (Türkiye'den Biyomedikal Literatürde Geri Çekilen Yayınların Analizi) başlıklı makale 86 Türk makalesini incelemiş ve geri çekilme gerekçelerini açıklamıştır. Bu makaleler maalesef Türkiyede akademik yükseltmelerde kullanılmış ve bir kısmı da çeşitli kurumlardan maddi destek almıştır.
Bilimde ve farmakolojide güven krizi, yalnızca hatalı çalışmaların varlığından değil, hatalı çalışmaların yeterince belirlenmeden literatürde yaşamaya devam edebilmesinden kaynaklanmaktadır.
REFERANSLAR
1. Keller MB, Ryan ND, Strober M, et al. Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depression: a randomized, controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2001;40:762–772.
2. Le Noury J, et al. Restoring Study 329. BMJ. 2015;351:h4320.
3. STAT News. Pharmalot. 2026.
4. Turner EH, et al. Selective publication of antidepressant trials. N Engl J Med. 2008;358:252–260.
5. Boutron I, et al. Spin in reporting randomized trials. JAMA. 2010;303:2058–2064.
6. Kirsch I, et al. Initial severity and antidepressant benefits. PLoS Med. 2008;5:e45.
7. Fournier JC, et al. Antidepressant drug effects and depression severity. JAMA. 2010;303:47–53.
8. FDA Drug Safety Communication.
9. Tulunay FC. Paroksetin gençlerde etkili mi? Klinik Farmakoloji. http://www.klinikfarmakoloji.com/index.php/aci-ilac/yalancinin-mumu-yatsiya-kadar-senelerce-yazdik-ama-anlatamadik-paroksetin-genclerde
10. Tulunay FC. Gebelerde antidepresan kullanımı. Klinik Farmakoloji. http://www.klinikfarmakoloji.com/aci-ilac/gebelerde-antidepressan-kullanimi
11. Tulunay FC. İlaç yolsuzluğu. Klinik Farmakoloji. http://www.klinikfarmakoloji.com/aci-ilac/ilac-yolsuzlugu