PARASETAMOL: FAYDALI MI, ZARARLI MI?

PARASETAMOL: FAYDALI MI, ZARARLI MI?

Prof. Dr. F. Cankat Tulunay

Giriş

Son günlerde özellikle ABD başkanı Trump tarafında parasetamolün otizm ile ilişkili olduğunu söylemesinden sonra tüm dünyada tartışmalara ve kullananlar arasında endişelere yol açtı. Bu konuda daha önce geniş bir yazı bu sayfalarada yayınlanmıştı (https://www.klinikfarmakoloji.com/index.php/aci-ilac/parasetamol-ve-otizim). Bir çok bilimsel kuruluş (Avrupa ilaç Birliği, İngiltere Sağlıkkurumu, çeşitli bilimsel dernekler) Trump’ın söyleminin doğru olmadığını açıklarken Türkiyede TTB dışında Sağlık Bakanlığından halkı aydınlatacak bir görüş bildirilmedi.

Paracetamol (asetaminofen), dünyada en yaygın kullanılan analjezik ve antipiretik ilaçlardan biridir ve dünya çapında yıllık satış 10-12 milyar dolar civarında Türkiyede kesin rakam bilinmemekle beraber senede 70-140 milyon dolarklık bir pazar olasıdır. Parasetamol, ağrı ve ateş tedavisinde ilk basamakta tercih edilir ve özellikle çocuklarda aspirin yerine güvenli alternatif olarak önerilir. Güvenli kabul edilmesine rağmen, terapötik sınırının dar olması ve aşırı dozda ciddi hepatotoksisite riski nedeniyle son yıllarda hem reçetesiz satışı hem de uzun dönem güvenliği yoğun tartışmalara yol açmıştır. Bu makalede, paracetamolün reçeteli olup olmaması konusundaki uluslararası tartışmalar, yan etki profili, akut karaciğer hasarı (ALF), mortalite ve nadiren yan etkileri ele alınmıştır.aktadır.

Paracetamol’ün Reçeteli Olması Tartışmaları

Paracetamol dünya genelinde çoğu ülkede reçetesiz (OTC) olarak temin edilebilmektedir. Ancak güvenlik endişeleri, özellikle aşırı doz riski, karaciğer toksisitesi, intihar girişimleri ve kamu sağlığı endişeleri, bazı ülkelerde reçeteli olmalı mı sorusunu gündeme getirmiştir.

İngiltere’de 1998’den itibaren paket boyutlarına sınırlama getirilmiş (eczanelerde maksimum 32x500 mg, marketlerde 16x500 mg). Bu kısıtlamalardan sonra paracetamol zehirlenmesine bağlı ölümler %21–43, karaciğer nakilleri %61–66 oranında azalmıştır. NHS’de 1 g tabletler yalnızca reçeteyle temin edilebilmektedir.

Reçeteli olması lehine argümanlar: doz aşımı ve intihar girişimlerinin azalması, kronik kullanıcıların yan etki açısından izlenmesi. Aleyhine argümanlar: sağlık sistemi yükü, basit ağrı/ateş için erişim kısıtlılığı, ek maliyet.

Yan Etkiler

Paracetamol genel olarak güvenli kabul edilse de, bazı yan etkiler rapor edilmiştir:

- Yaygın: Bulantı, kusma, dispepsi, hafif döküntü, ürtiker.
- Ciddi: Hepatotoksisite (özellikle aşırı dozda, akut karaciğer yetmezliği), Stevens–Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, hematolojik bozukluklar (trombositopeni, agranülositoz).
- Kardiyovasküler: Sodyumlu effervesan formlarda hipertansiyon riski.
- Pediatrik güvenlik: Terapötik dozlarda güvenli kabul edilmekle birlikte, aşırı doz çocuklarda da akut karaciğer yetmezliğinin önemli bir nedenidir.
- Nadir bildirilen: Terapötik doz sonrası çok nadir vaka raporlarında Reye sendromu benzeri ensefalopati bildirilmiştir. Ancak bu ilişki güçlü epidemiyolojik kanıtlarla doğrulanmamıştır.  Diğer nadir yan etkiler: kanlı veya siyah, katranlı dışkı, kanlı veya bulanık idrar, titremeli veya titremesiz ateş, bel ve/veya yan ağrı (şiddetli ve/veya keskin), ciltteki kırmızı lekeler, deri döküntüsü, kurdeşen veya kaşıntı boğaz ağrısı,  dudaklarda veya ağızda yaralar, ülserler veya beyaz lekeler, idrar miktarında ani azalma, olağandışı kanama veya morarma, olağandışı yorgunluk veya halsizlik, sarı gözler veya cilt

Karaciğer Hasarı ve Mortalite

En Sık Karaciğer Yetmezliği Nedeni: Parasetamol zehirlenmesi, ABD ve İngiltere gibi birçok yüksek gelirli ülkede akut karaciğer yetmezliğinin en yaygın nedenidir. Dünya genelinde ise karaciğer naklinin en sık ikinci nedenidir. ABD’de yılda yaklaşık 56.000 acil başvuru, 2.600 hastane yatışı ve ~500 ölüm paracetamol toksisitesine bağlıdır. Birleşik Krallık’ta akut karaciğer yetmezliği vakalarının yaklaşık %60’ı paracetamol ile ilişkilidir. Çocuklarda da önemli bir risk söz konusudur; 2024 PALF kohortunda pediatrik akut karaciğer yetmezliği vakalarının %19.7’si paracetamol aşırı dozu ile ilişkili bulunmuştur.

Küresel meta-analizler, paracetamolün ilaç zehirlenmelerinin %6’sından, şiddetli akut karaciğer hasarı/ALF’nin %56’sından ve karaciğer nakillerinin %7’sinden sorumlu olduğunu göstermektedir. Bu veriler, paracetamolün halk sağlığı açısından önemli bir yük oluşturduğunu göstermektedir.  Küresel olarak senede, yaklaşık 3.200 ölüm (nüfus başına 0.04 ölüm/100.000 kişi).  Zehirlenme yıllık 7.4 vaka/100.000 nüfus (yaklaşık 592.000 global vaka)

Aşırı doz vakalarının geneline bakıldığında, ölüm oranı genellikle %0.1 civarındadır. Ancak karaciğer yetmezliği geliştikten sonra bu oran %28'e kadar yükselebilir ve bu hastaların yaklaşık üçte biri karaciğer nakline ihtiyaç duyar. Parasetamol zehirlenmesi riskini artıran faktörler arasında alkol kullanımı, yetersiz beslenme ve eş zamanlı kullanılan diğer karaciğere zararlı ilaçlar yer alır.

Türkiyedeki durum

Akut Karaciğer Yetmezliği (AKY) ve Etyoloji

Türkiye Karaciğer Araştırmaları Derneği (TKAD) verilerine göre, ülkemizde akut karaciğer yetmezliği olgularında ilaç ve toksinler önemli bir yer tutmaktadır. Verilere göre paracetamol, AKY olgularının %9.5’inden (n=8/84) sorumlu bulunmuştur. Aynı tabloda mantar (Amanita phalloides) %29.8 ile daha sık bir neden olarak öne çıkmıştır. Bu durum, paracetamolün Türkiye’de de AKY’nin önemli bir sebebi olduğunu göstermektedir.

Acil Servis Verileri

Türkiye’de yapılan merkez bazlı çalışmalar, paracetamol intoksikasyonunun önemli bir acil servis başvuru nedeni olduğunu ortaya koymaktadır.

- Eurasian Journal of Toxicology (2019): 55 hasta incelenmiş, olguların %56.4’ünde toksik doz alımı saptanmıştır. Mortalite ve transplant gereksinimi bildirilmemiştir. Ancak ALT, AST ve INR değerlerinde anlamlı artış gözlenmiştir.
- Karya Journal of Health Science (2016–2021): 38 hasta değerlendirilmiş, olguların %63.2’sinin intihar amaçlı paracetamol aldığı belirlenmiştir. Olguların büyük çoğunluğuna aktif kömür (%73.7) ve mide lavajı (%68.2) uygulanmış, %23.7’sine N-asetilsistein (NAC) verilmiştir. Ciddi klinik sonlanımlar sınırlı kalmıştır.

Klinik ve Politik Yorum

Maalesef Türkiyede bir çok konuda olduğu gibi büyük çaplı epidemiyolojik araştırmalar bulunmamakta ve TİTCK  farmakovijilans bölümü de çok sessiz (!) bir kurumdur. TİTCK periyodik olarak yan etkileri özellikle sağlıkçılarla paylaşmalıdır.  Bunun en önemli sebeplerinden birisi doktor, eczacı, hasta ve diğer kişilerin yan etkileri TİTCK ya bildirmemesi, TİTCK na bildirilen yan etkilerin büyük çoğunluğunun Faz çalışmalarından mecbnuren bildirilen yan etkilerdir. Türkiyedeki sınırlı veriler,  paracetamolün ülkemizde akut karaciğer yetmezliği vakalarının önemli bir nedeni olduğunu ancak mantar zehirlenmelerinden sonra geldiğini göstermektedir. Acil servis verileri, intihar amaçlı paracetamol kullanımının yaygın olduğunu ve bunun önlenmesi için paket boyutu kısıtlamaları, eczane danışmanlığı ve ruhsal sağlık taramalarının önemini ortaya koymaktadır. Erken başvuru ve NAC tedavisinin etkin uygulanması sayesinde mortalite ve karaciğer transplantasyonu gereksiniminin düşük kaldığı görülmektedir.

Tartışma

Paracetamol, etkin ve ucuz bir ilaç olmakla birlikte terapötik sınırının dar olması ciddi bir halk sağlığı sorunudur. İngiltere’de uygulanan paket sınırlamaları, mortalite ve karaciğer nakillerinde belirgin azalma sağlamıştır. Aspirin ile güçlü şekilde ilişkili olan Reye sendromu açısından paracetamol güvenli alternatif olarak önerilse de, nadir vaka raporlarında paracetamol sonrası Reye sendromu benzeri tablolar bildirilmiştir. Bu durumun klinik önemi sınırlıdır, ancak dikkat çekici bir farmakovijilans bulgusu olarak kayda geçmiştir.

En uygun strateji, paket sınırlamaları, halk eğitimi ve farmakovijilans önlemleri ile riskin azaltılmasıdır. Tamamen reçeteli yapılması yerine akılcı kısıtlamalar ve halkın bilinçlendirilmesi daha etkili olabilir.

Sonuç

Paracetamol, güvenli kabul edilen en yaygın analjeziklerden biridir; ancak aşırı dozda akut karaciğer yetmezliği ve ölüme yol açabilir. Çocuklarda terapötik dozlarda güvenli olmakla birlikte, nadiren Reye sendromu benzeri tablolar bildirilmiştir. Dolayısıyla paracetamol kullanımında dikkatli olunmalı, paket sınırlamaları ve halk eğitimi sürdürülmelidir. Sağlık otoriteleri, fayda–risk dengesini düzenli olarak gözden geçirmeli ve ülke koşullarına uygun politika geliştirmelidir.

BİLGİ İÇİN:

Önerilen maksimum günlük doz

• Erişkin (sağlıklı yetişkinler, akut kısa süreli kullanımdaki maksimum):
  • Standart: ≤ 4.0 g/gün (ör. 4 × 1.0 g veya 2 × 0.5 g × 4).
  • Güvenlik marjı göz önüne alındığında birçok kurum kronik kullanım için 3.0 g/gün önerir (özellikle yaşlı, düşük vücut ağırlıklı, malnütrisyon/alkol kullananlarda).
• Çocuk (pediatrik, ağırlık’a göre):
  • 10–15 mg/kg tek doz (oral, rektal) her 4–6 saatte bir.
  • Günlük maksimum genellikle 60 mg/kg/gün.
  • Örnek: 15 kg çocukta maksimum günlük ~900 mg (15 mg/kg × 4 doz ≈ 900 mg).

Akut tek doz toksisite

• Potansiyel hepatotoksisite eşiği (tek akut oral alım): ≥ 150 mg/kg (4 saat seviyesinde ölçülen serum parasetamol konsantrasyonu Rumack–Matthew nomogramı ile değerlendirilir).
  • Yani tek dozda 150 mg/kg veya daha fazlası potansiyel hepatotoksisite riski taşır ve değerlendirme/tedavi gerektirir.
• Yüksek risk / ciddi toksisite sıklığı artan dozlar:
  • ~200 mg/kg: anlamlı risk artışı.
  • ≥ 300–400 mg/kg: ağır hepatotoksisite ve ölüm riski yüksek (tedavi edilmezse).
• Lethal (ölümcül) doz: bireysel duyarlılığa göre değişir; literatürde tek dozda ~300–500 mg/kg civarı tedavi edilmezse ölümcül vakalarla ilişkilendirilmiştir. Ancak erken NAC tedavisi mortaliteyi ciddi şekilde azaltır. ÖZELLİKLE ALKOL VE BAZI İLAÇLAR ÖLÜM RİSKİNİ  DAHA DÜŞÜK DOZLARDA ÖNEMLİ ÖLÇÜDE ARTIRABİLİR

Kronik (tekrarlayan) toksisite

• Erişkinlerde tekrarlayan yüksek doz alma (ör. birkaç gün boyunca günlük >4 g): hepatotoksisite riski artar; özellikle • kronik alkol kullanıcıları, • kötü beslenen/yağsız (malnütrisyon), • karaciğer hastalığı olan bireylerde daha düşük dozlarda dahi hasar görülebilir.
• Klinik uygulamada kronik kullanımda eşik olarak genelde >3 g/gün (özellikle risklilerde) güvenlik sınırı olarak kabul edilir.

 

Kaynaklar

• Roberts E, et al. Paracetamol: not as safe as we thought? Ann Rheum Dis. 2016;75(3):552–559.
• McCrae JC. Long-term adverse effects of paracetamol – a review. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(12):2840–2851.
• Agrawal S, Khazaeni B. Acetaminophen Toxicity. StatPearls. 2023.
• Yoon E, et al. Acetaminophen-induced hepatotoxicity: a comprehensive update. J Clin Transl Hepatol. 2016;4(2):131–142.
• Chidiac AS, et al. Paracetamol overdose and hepatotoxicity. Expert Opin Drug Saf. 2023.
• Fernández J, et al. Acute liver failure: A practical update. JHEP Reports. 2024.
• Hawton K, et al. UK legislation on analgesic packs: before and after study. BMJ. 2001;322:1203–1207.
• Hawton K, et al. Long-term effect of reduced pack sizes of paracetamol on poisoning deaths. BMJ. 2013;346:f403.
• Abimannane A, et al. Clinical profile and outcomes of children with acute liver failure. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr. 2024;27(1):43–52.
• Orlowski JP. Is acetaminophen safe for children and infants? Lancet. 1987;2(8574):1053–1054.
• Lee, W. M. (2017). "Acetaminophen (APAP) hepatotoxicity—Isn’t it time for APAP to go away?" Journal of Hepatology, 67(6), 1324–1331.
• Larson, A. M., Polson, J., Fontana, R. J., et al. (2005). "Acetaminophen-induced acute liver failure: Results of a United States multicenter, prospective study." Hepatology, 42(6), 1364–1372.
• Bernal, W., & Wendon, J. (2017). "Acute liver failure." The Lancet, 389(10069), 252–261.
• Türkiye Karaciğer Araştırmaları Derneği (TKAD). Akut Karaciğer Yetmezliği Verileri. Sunum, 2023.
• Yılmaz A, et al. Acil Servise Paracetamol İntoksikasyonu Nedeniyle Başvuran Hastaların Değerlendirilmesi. Eurasian J Toxicology. 2019.
• Karya Journal of Health Science. Acetaminophen Poisoning Characteristics: Retrospective Analysis of 38 Cases. 2021.
• Demircan A, et al. Intravenous N-acetylcysteine Adverse Reactions in Paracetamol Poisoning: Experience from a Turkish Emergency Department. EAJEM. 2017.

 

 

Bu yazının hazırlanmasında AI desteği alınmıştır