Demans-Alzheimer Hastalığı ve yeni ilaçlar: Etkili mi? Kandırmaca mı?
Prof. Dr. F. Cankat Tulunay, EACPT onursal başkanı, Türkiye Akıcı İlaç Kullanım Platformu yöneticisi
Demans, günlük yaşama müdahale edecek kadar şiddetli zihinsel yetenekteki düşüş için genel bir terimdir, Alzheimer Hastalığı ise spesifik bir hastalıktır. Alzheimer, demansın en yaygın nedenidir.
Demans, hafıza, akıl yürütme veya diğer düşünme becerilerinde düşüşle ilişkili bir grup semptomu tanımlar. Birçok farklı demans türü vardır ve birçok durum buna neden olur. Karışık demans, birden fazla demans türünün beyin değişikliklerinin aynı anda meydana geldiği bir durumdur. Alzheimer hastalığı, demans vakalarının %60-80'ini oluşturur. Demans yaşlanmanın normal bir parçası değildir. Düşünme, davranış ve duyguları etkileyebilen, iletişim kurma yeteneklerini etkileyen beyin hücrelerinin hasar görmesinden kaynaklanır.
Alzheimer, hücre hasarını takiben karmaşık beyin değişikliklerinin neden olduğu dejeneratif bir beyin hastalığıdır. Zamanla giderek kötüleşen demans semptomlarına yol açar. Alzheimer'ın en yaygın erken belirtisi, yeni bilgileri hatırlamakta güçlük çekmektir, çünkü hastalık tipik olarak beynin ilk önce öğrenme ile ilişkili kısmını etkiler. Alzheimer ilerledikçe semptomlar daha şiddetli hale gelir ve oryantasyon bozukluğu, kafa karışıklığı ve davranış değişikliklerini içerir. Sonunda konuşmak, yutkunmak ve yürümek zorlaşır. Alzheimer için bilinen en büyük risk faktörü yaşın artması olsa da, hastalık yaşlanmanın normal bir parçası değildir. Alzheimer'lı çoğu insan 65 yaş ve üstü olmasına rağmen, 65 yaşın altındaki yaklaşık 200.000 Amerikalı daha genç başlangıçlı Alzheimer hastalığı ile yaşıyor.
Alzheimer hastalığı için bugüne kadar 141 ilaç klinik olarak araştırılmıştır. Bunların %78 i hastalığın gidişini yavaşlatmak için tasarlanmış ve denenmiştir. Bugüne kadar Alzheimer hastalığını tedavi eden bir ilaç maalesef bulunamamıştır. Yavaşlattığı iddia edilen ilaçlarda bekleneni vermemiş, milyarlarca doların heba olmasına yol açmıştır. Halen kullanılmakta olan ilaçlar ancak bazı belirtilrin hafiflemesine yardım etmektedir.
1996 da ABD de büyük ümitlerle DONEPEZİL (Aricept) Alzheimer tedavisi için ruhsat almış, zihinsel işlevlerde ve işlev görme yeteneğinde küçük fayda sağlıyor gibi gösterildiyse de hastalığın ilerlemesini değiştirdiği bir çok çalışmada gösterilememiştir. Birçok doktor hastalara ve yakınlarına Alzheimere etkili bir ilaç yok demek yerine plasebo yerine donezepil, memantine vs yazma zorunda kalmıştır. Donepezilin etkililiğinin şüpheli olmasına rağmen çok ciddi yan etkileri vardır (mide bulantısı, uyku sorunları, saldırganlık, ishal, yorgun hissetme ve kas krampları, anormal kalp ritimleri, idrar etmede zorluk ve nöbetler sayılabilir)
Otuz sene önce İngiltereden genetik ve moleküler biyoloji uzmanı Sir Jhon Hardy Alzheimerli hastaların beyinlerinde toksik ve hücre ölümüne sebep olan bir proteini (Amiloid) ve bunun yaptığı plakları gösterdi. Araştırmacılar bu buluşa dayanarak amiloidi beyinden temizleyecek ilaçların araştırmasına, immünoterapötik ajanların geliştirilmesine çalıştılar. Bu gurupta keşfedilen yeni ilaçlar DONANEMAB, LECENEMAB VE REMTERNETUNG dur.
DONANEMAB:
Donanemab (N-terminal piroglütamat amiloid beta (Aβ) epitopuna yönelik hümanize bir IgG1 monoklonal antikoru), Alzheimer tedavisindeki ilk immünoterapötik ajanlardan birisidir. Bu ilaç 1182 kişi üzerine de yapılan TRAILBLAZER-ALZ2 çalışması sonucu ruhsat almıştır. en yenisidir. Deneme, beyinlerinde amiloid olan ve hafıza ve düşünme sorunları belirtileri olan 1.182 kişiyi içeriyordu.
Donanemab, Eli Lilly tarafından geliştirilmiştir ve hastalara intravenöz infüzyon yoluyla verilmiştir. Donanemab'ın ilaç maliyeti bu gün için 26.500-40.000 Dolar/sene civarındadır. ABD Alzheimer Derneği bu ilaçla yıllık tedavi maliyetinin 52.481 dolar olacağnı hesaplamıştır.
Araştırmanın denemenin tam sonuçları Amsterdam'daki Alzheimer Derneği Uluslararası Konferansı 2023'te açıklandı. Bu sunuşta donanemab'ın ne kadar erken verilirse o kadar iyi çalıştığını belirtildi. Bu, erken dönemde beyinlerinde daha az değişiklik olan insanlarda hafızada ve düşünme kaybının daha yavaş ilerlediğini işaret etmekte. Umut verici bir şekilde, araba kullanmak, hobilerle uğraşmak ve para yönetimi gibi günlük faaliyetlerin azalmasında %40'lık bir yavaşlama olduğunu gösterdi. İlaç ABD de FDA tarafından onaylanmasına rağmen henüz İngilterede onaylanmamıştır.
SONUÇ OLARAK: Donanemab Alzheimer hastalığını tedavi etmemekte, hastalığın ilerlemesini bir miktar yavaşlatmaktadır.
Detaylı bilgi için: https://www.alzforum.org/therapeutics/donanemab
LECANEMAB:
Lecanemab (Leqembi adı altında pazarlanmaktadır), ilaç şirketi Eisai tarafından geliştirilen başka bir immünoterapi ilacıdır. Erken evre Alzheimer hastalığı ile yaşayan hastalar için tasarlanmıştır ve hastalara intravenöz yolla verilir. Alzheimer hastalığının ilerlemesini %27 oranında yavaşlatmada etkili olduğu gösterilmiş ve ABD'de onaylanmıştır. İngilterede halen onaylanmamıştır.
Sonuçlar, lecanemab'ın Alzheimer’in erken dönemlerinde hastaların beynindeki amiloid ve Tau proteinlerini temizlediğini göstermiştir. Lecanemab alan hastalar için bu, düşünme ve hafıza becerilerindeki düşüşün % 27 oranında yavaşladığı anlamına gelmekte. Ayrıca yaşam kalitesindeki düşüşü %56'ya kadar yavaşlatmakta.
Eisai ve Biogen tarafından üretilen lecanemab (Leqembi) da çok pahalı bir ilaç. Liste fiyatı senelik 26.500 dolar olsa da ABD sigorta şirketlerine (Medicare, Medicaid, 1 milyon Alzheimerli olduğu tahmin edilmekte) senelik maliyeti 82.500 dolar tutmakta bu da ABD standartlarına göre cost-effective (maliyet-fayda) bulunmamıştır. ABD de ICER 8900-21500 dolar olarak hesaplanmıştır (https://icer.org/?s=lecanemab). İngilterede ise NICE 17 Temmuz 2024 de hafif demansta kullanımını tartışacak. Olumlu sonuç alınırsa ancak 2025 de kullanılmaya başlanacak.
Detaylı bilgi için: https://www.alzforum.org/therapeutics/leqembi
REMTERNETUG:
Remternetug, amiloidi temizleme amaçlı immünoterapik ilaçlarının üçüncüsüdür ve aynı zamanda donanemabı yapan Eli Lilly tarafından geliştirilmiştir. Bu da erken evre Alzheimer hastalığı ile yaşayan insanlar içindir ve donanemab ile aynı tip amiloidi hedeflediği için ikinci nesil bir immünoterapi olarak tanımlanmıştır,
Alzheimer hastalığı için geliştirilmekte olan yukarıda bahsedilen ilaçlar klinikte intravenöz damla ile verilir. Bu, hastaların ilaçlarını almak için bir klinikte seanslara katılmalarını gerektirir ve bir saat kadar sürebilir. Remternetug ise cilt altına yapılan enjeksiyonla (insulin kalemleri gibi) kullanılabilmekte.
Kasım 2018'de Eli Lilly, remternetug'u ilk olarak küçük bir faz 1 denemesinde test etti ve ilacı kan dolaşımına girip girmediğini ve güvenli olup olmadığını kontrol etmek için 36 sağlıklı denekte kullandı. Sonuçlar yayınlanmadı, ancak Temmuz 2020'de hafif ila orta şiddette Alzheimer hastalığı ile yaşayan insanlar üzerinde remternetug'un güvenliğini test etmek için ikinci bir klinik araştırma başlatıldı. Ağustos 2022 de remternetug'un (TRAILRUNNER-ALZ 1 olarak adlandırılır) daha büyük ölçekli bir faz 3 denemesi başladı. Bu, hafif Alzheimer hastalığı olan daha geniş bir grup insanda remternetug'un etkinliğini ve güvenliğini test etmek içindir. Bu çalışmada ayrıca ilacı vermenin iki farklı yöntemini karşılaştırılacak ve çalışma 2025 de sonlanacak. İlk sonuçlar remternetung’un donanebab’tan daha etkili olabileceğini telkin etmektedir. Altı aylık tedavi sonucu 41 hastanın %75 inde beyinde amiloidin temizlendiği iddia edilmiştir. Donanebab ta ise 18 aylık tedavi sonucu %72 amiloid temizlenmesi gözlenmiştir.
Detaylı bilgi için: https://www.alzforum.org/therapeutics/remternetug
ADUCANUMAB:
2021 Yılında Biogen tarafından piyasaya sürülen Aducanumab- ADUHELM (ilk immünoterapötik amyloid temizleyici ilaç) 2024 yılında firma tarafından tatmin edici bir cevap verilmeden piyasadan kaldırıldı. Halbuki bu ilaç FDA den öncelikli hızlandırılmış ruhsat almıştı. Biogen'e göre, şirketin "Alzheimer hastalığındaki kaynaklarını yeniden önceliklendirmesi" için aducanumab piyasadan çekilmiştir. Senelik ilaç maliyeti 56.000 dolar olan bu ilaç binlerce kişi tarafından kullanılmış ve kullanılmaya bir süre daha devam edilecektir. FDA 2012 de araştırmaları durdurulan bu ilaca 2021 yılında etkenliğine ve faydasına ait çok açık bilgi olmamasına rağmen ruhsat vermiştir. Bunun üzerine FDA danışma kurulu üyelerinden Joel Perlmutter, David Knopman, and Aaron Kesselheim kurumu protesto ederek istifa etmişlerdir. Türkiyede ise bir çok bilim adamı bunu överek kamuoyuna duyurmuşlardır (!) Aducanumab özellikle çok sık doz bağımlı bir şekilde yan etkiye (özellikle hastaların üçtebirinde ARIA görülmekte) sebep olmakta fakat tedavi etkisi görülmemekte. Bu ilaç firmanın bütün gayretlerine rağmen İngiltere ve Avrupa birliğinde ruhsat alamamıştır.
Daha fazla bilgi için: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2021/Aducanumab_BLA761178_Dunn_2021_06_07.pdf
SONUÇ:
Her nekadar yeni ilaçlar biraz ümit verse de henüz Alzheimer ve demans tedavisinin çok uzağındayız. Bulunan bütün ilaçlar ancak erken dönemde tanımlanan hafif Alzheimer için geliştirilmiştir. HENÜZ ALZHEİMER HASTALIĞIN TEDAVİ EDEN BİR İLAÇ BULUNAMAMIŞTIR. Beynin birçok bozukluğu beyin hücrelerini değişik şekillerde etkileyerek demansa sebep olmaktadır. Yani beyinde amyloid birikimi Alzheimerin tek sorumlusu değildir. Beyindeki amyloid tamamen yok edilse de hastalık ilerlemeye devam etmektedir.
Diğer önemli bir konu da bu ilaçların bilinen ve bilinmeyen yan etkileridir. Klinik araştırmalar sırasında idrar yolu enfeksiyonları, ishal, beyinde mikrokanamalar gibi birçok yan etki tesbit edilmiştir. Önemli yan etkilerden birisi de amiloid ile ilişkili görüntüleme anormallikleridir (ARIA). (ARIA, genellikle semptomlara neden olmayan ancak ciddi olabilen yaygın bir yan etkidir. Tipik olarak, beynin bölgelerinde genellikle zamanla düzelen geçici bir şişliktir. Bazı insanlarda şişlikle birlikte beynin içinde veya yüzeyinde küçük kanama lekeleri olabilir, ancak beynin bölgelerinde ödem olan çoğu insanda semptom görülmez. Bazılarında baş ağrısı, baş dönmesi, mide bulantısı, ölüm, kafa karışıklığı ve görme değişiklikleri gibi ARIA semptomları olabilir).
Maalesef Türkiyede ilaçların etki ve yan etkileri henüz tam olarak bilinmezken, hastalara TV ve basında mucize ilaçlar denilerek umut verilmekte ve önceden ilaç firmalarının PR aktiviteleri yapılmaktadır. Türkiyede 300.000 Alzheimer hastası olduğu ve her sene sayının arttığı bildirilmektedir. Her bir hastanın tedavi maliyeti 50 bin dolar olarak hesaplanırsa yalnız Alzheimer için senede 1.5 milyar dolar gerekir.