METAMİZOL (NOVALGİN): SAHİPSİZ İLAÇ

GÜNAH KEÇISI YAPILAN ANALJEZIK: METAMIZOL (NOVALGIN)

Prof. Dr. F. Cankat Tulunay

Metamizol (dipiron), analjezik ve antipiretik etkileri nedeniyle uzun yıllardır birçok ülkede yaygın olarak kullanılan bir ilaçtır. Bununla birlikte, özellikle 1970’li yıllardan itibaren metamizol ile agranülositoz arasındaki olası ilişki, ilacın güvenlilik profili hakkında yoğun tartışmalara yol açmıştır (14). Agranülositoz nadir ancak potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir advers etki olup, farklı ülkelerde bildirilen risk oranları arasında belirgin farklılıklar bulunmaktadır. Bu bölümde metamizol–agranülositoz ilişkisi tarihsel gelişimi, epidemiyolojik veriler ve ülkelere özgü bulgular ışığında bütüncül olarak ele alınmaktadır (1,5,14).

Metamizole Bağlı Agranülositozun Tarihçesi: 

Metamizole bağlı agranülositoz tartışması, ilacın klinik kullanıma girmesinden onlarca yıl sonra gündeme gelmiştir. Metamizol (dipiron), 1920’li yıllardan itibaren analjezik ve antipiretik olarak yaygın biçimde kullanılmasına rağmen, erken dönem literatürde ilaca özgü ciddi hematolojik toksisiteye dair belirgin bir sinyal bulunmamaktadır. İlk bilimsel kuşkular, metamizolden ziyade pirazolon türevleri ile agranülositoz arasındaki ilişkinin tanımlanmasıyla ortaya çıkmıştır (8,16).

1930’lu yıllarda özellikle aminopirin (amidopyrine) üzerine yayımlanan çalışmalar, analjeziklere bağlı agranülositoz kavramının şekillenmesinde belirleyici olmuştur. Bu dönemin en kritik yayınlarından biri, Madison ve Squier tarafından 1934 yılında yayımlanan çalışmadır. Bu yayın, metamizol/aminopirin grubu ilaçların agranülositoza neden olabileceğini klinik olarak belgeleyen ilk güçlü kanıt olarak kabul edilmektedir. Yazarlar, aminopirin ve ilişkili pirazolon türevlerini kullanan 13 hastada ani ve ağır beyaz kan hücresi kaybı geliştiğini göstermiş; bu bulgularla "primer granülositopeni" kavramının ilaç ilişkili olabileceğini ortaya koymuşlardır (17). Kracke’nin 1935 yılında JAMA’da yayımladığı makale, pirazolon türevi ilaçlar ile agranülositoz arasındaki ilişkiyi sistematik biçimde ele alan ilk yayınlardan biri olarak kabul edilmektedir (17). Bu dönemde metamizol, aminopirin ile aynı farmakolojik sınıf içinde değerlendirilmiş ve potansiyel risk, sınıf etkisi varsayımı üzerinden tartışılmıştır.

Metamizole özgü agranülositoz bildirimleri esas olarak 1950’li ve 1960’lı yıllarda vaka raporları şeklinde ortaya çıkmıştır. Bu erken bildirimler çoğunlukla tekil olgulara dayanmakta, eşlik eden enfeksiyonlar, çoklu ilaç kullanımı ve altta yatan hastalıklar gibi karıştırıcı faktörleri içermektedir. Buna karşın, metamizolün yaygın biçimde kullanıldığı ülkelerde dahi bildirilen olgu sayılarının son derece sınırlı olması dikkat çekicidir (1,6).

Metamizole bağlı agranülositoz tartışmasının gerçek anlamda ivme kazandığı dönem, 1970’li yıllarda İsveç’ten gelen bildirimlerle başlamıştır. 1973–1974 yıllarında yayımlanan sınırlı sayıdaki vaka raporu ve farmakovijilans değerlendirmeleri, metamizol kullanımı ile agranülositoz arasında yüksek relatif risk olabileceği yönünde yorumlanmış ve bu veriler 1974 yılında İsveç’te ilacın yasaklanmasına yol açmıştır (8). Ancak daha sonraki değerlendirmelerde, bu kararın dayandığı veri setlerinin düşük vaka sayılarına, belirsiz maruziyet paydalarına ve mutlak riskin yeterince dikkate alınmadığı hesaplamalara dayandığı ortaya konmuştur.

1980’li yıllarda yürütülen Uluslararası Agranülositoz ve Aplastik Anemi Çalışması (IAAAS), metamizolü de içeren analjeziklerle agranülositoz arasındaki ilişkiyi çok merkezli olarak değerlendiren ilk büyük epidemiyolojik girişimdir. Bu çalışmada bazı merkezlerde metamizol için risk artışı bildirilmiş olmakla birlikte, sonuçlar ülkeler arasında belirgin heterojenlik göstermiştir (3,4). Bu bulgu, tekil ülkelerden elde edilen sinyallerin evrensel düzenleyici kararlara doğrudan temel alınmasının bilimsel açıdan sorunlu olduğunu göstermiştir.

1990’lı yıllardan itibaren Almanya, İsviçre, İspanya ve Latin Amerika ülkelerinde yürütülen modern farmakovijilans ve kohort çalışmaları, metamizole bağlı agranülositozun nadir ancak izlenmesi gereken bir advers etki olduğunu ortaya koymuştur. Bu çalışmalar, mutlak riskin düşük olduğunu ve kontrollü kullanım ile riskin yönetilebilir düzeyde kaldığını göstermektedir (1,5,9–11). Metamizolün patent dışı bir ilaç olması nedeniyle, yeni geliştirilen analjeziklerde görülen kapsamlı faz IV güvenlilik çalışmalarına konu olmamış olması ise, ilacın risk profilinin erken dönem sınırlı sinyaller üzerinden kalıcı biçimde şekillenmesine yol açmıştır (14).

EPİDEMİYOLOJİ (Çok etkili Bir İlacın Tartışmalı Güvenlilik Hikâyesi)

Metamizol ile agranülositoz arasındaki ilişkinin epidemiyolojik olarak değerlendirilmesi, nadir advers olayların farmakovijilans verileri üzerinden yorumlanmasının tüm metodolojik sorunlarını açık biçimde ortaya koymaktadır (9,11). Agranülositoz insidansı genel popülasyonda son derece düşük olup, çoğu çalışmada yıllık insidans milyon kişi-yıl başına 1–5 vaka aralığında bildirilmektedir. Bu nadirlik, herhangi bir ilaca atfedilen riskin hesaplanmasını hem istatistiksel hem de klinik açıdan güçleştirmektedir (5–7).

Uluslararası literatürde metamizol ilişkili agranülositoz için bildirilen mutlak risk çoğu çalışmada milyon kişi-yıl başına 0.2–1.0 vaka düzeyindedir. Buna karşın bazı çalışmalarda relatif riskin yüksek bulunduğu bildirilmiş, ancak bu sonuçlar genellikle düşük vaka sayıları ve belirsiz paydalar üzerinden elde edilmiştir. Özellikle vaka-kontrol tasarımlı çalışmalarda, maruziyetin kesin süresi ve doz bilgisi çoğu zaman net olarak ortaya konulamamış; reçetesiz kullanımın yaygın olduğu ülkelerde gerçek maruziyet popülasyonu hesaplamalara dahil edilememiştir (1,2,5).

Uluslararası Agranülositoz ve Aplastik Anemi Çalışması (IAAAS), 1980’li yıllarda yürütülen en kapsamlı çok merkezli girişimlerden biri olmakla birlikte, sonuçları ülkeler arasında son derece heterojen bulunmuştur. Bazı merkezlerde metamizol kullanımı ile agranülositoz arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bildirilirken, diğer merkezlerde benzer bir risk artışı saptanmamıştır. Bu durum, tekil ülkelerden elde edilen sinyallerin genellenmesinin bilimsel açıdan sorunlu olduğunu göstermektedir (3,4,7).

Epidemiyolojik değerlendirmelerde sıklıkla göz ardı edilen bir diğer kritik nokta, bildirilen vakaların mutlak sayılarının, ilacın toplam tüketimiyle ilişkilendirilmemesidir. Metamizolün milyonlarca hasta tarafından kullanıldığı ülkelerde dahi bildirilen vaka sayılarının son derece sınırlı olması, mutlak riskin düşüklüğünü açıkça ortaya koymaktadır. Buna rağmen, düzenleyici kararların çoğu zaman relatif risk vurgusu üzerinden şekillenmiş olması, farmakovijilans verilerinin bağlamından koparılarak yorumlandığını düşündürmektedir (1,5,7).

ÜLKELERE GÖRE VERİLER

İsveç ve İskandinav Ülkeleri

Metamizol–agranülositoz ilişkisinin düzenleyici düzeyde en sert yorumlandığı ülkelerin başında İsveç gelmektedir. İsveç’te 1970’li yıllarda bildirilen sınırlı sayıdaki agranülositoz vakası, ilacın 1974 yılında yasaklanmasına yol açmıştır. Ancak bu kararın dayandığı veri setleri incelendiğinde, vaka sayılarının son derece düşük olduğu, maruziyet paydasının net biçimde tanımlanmadığı ve reçetesiz kullanımın gerçek boyutunun hesaplamalara yansıtılmadığı görülmektedir. Daha sonraki yıllarda yapılan retrospektif değerlendirmelerde, bildirilen relatif risklerin mutlak riskle birlikte ele alınmadığı ve milyonlarca kullanım dozuna karşılık çok sınırlı vaka bildirimi olduğu ortaya konmuştur. Buna rağmen, İsveç’teki erken dönem düzenleyici kararlar, diğer ülkeler için de emsal teşkil etmiş ve bilimsel veriden ziyade ihtiyat ilkesinin mutlak biçimde uygulanmasına yol açmıştır (8,14).

Finlandiya ve Norveç gibi diğer İskandinav ülkelerinde de benzer bir yaklaşım benimsenmiş, İsveç kaynaklı sinyaller genellenerek metamizol kullanımı ciddi biçimde kısıtlanmıştır. Oysa bu ülkelerde özgün, geniş ölçekli epidemiyolojik çalışmaların yokluğu dikkat çekicidir (9,11).

Bulgaristan ve Doğu Avrupa

Bulgaristan, metamizol tüketiminin yüksek olduğu ancak agranülositoz insidansının düşük seyrettiği ülkelerin başında gelmektedir. Uzun yıllara yayılan ulusal verilerde, milyonlarca yıllık kullanım dozuna karşın bildirilen agranülositoz vakalarının son derece sınırlı olduğu görülmektedir. Sofya merkezli çalışmalarda, metamizol kullanımına atfedilebilecek maksimal riskin milyon kişi-yıl başına 0.2–0.5 vaka düzeyinde olduğu bildirilmiştir. Bu bulgular, yüksek kullanım hacmine rağmen klinik olarak anlamlı bir halk sağlığı sorunu oluşmadığını göstermektedir.

Doğu Avrupa’nın diğer ülkelerinde de benzer bir tablo söz konusudur. Metamizol, akut ağrı ve ateş tedavisinde yaygın biçimde kullanılmaya devam etmekte; agranülositoz ise nadir, sporadik bir advers olay olarak raporlanmaktadır. Bu veriler, ilacın yasaklanmasının evrensel bir gereklilik olmadığını açık biçimde ortaya koymaktadır.

İspanya

İspanya’da metamizol–agranülositoz ilişkisi özellikle Barselona merkezli vaka-kontrol çalışmaları üzerinden tartışılmıştır. Bu çalışmalarda bildirilen relatif risk artışları dikkat çekmiş olmakla birlikte, vakaların belirli merkezlerde yoğunlaşması, seçilmiş popülasyon yanlılığı olasılığını gündeme getirmiştir. Ayrıca İspanya genelindeki toplam metamizol tüketimi dikkate alındığında, bildirilen vaka sayılarının mutlak olarak son derece düşük olduğu görülmektedir. Bu durum, lokal sinyallerin ülke geneline genellenmesinin metodolojik açıdan sorunlu olduğunu düşündürmektedir (2,10).

Latin Amerika

Latin Amerika ülkeleri, metamizol kullanımının en yaygın olduğu bölgeler arasında yer almaktadır. Çok merkezli Latin Amerika çalışmaları, Meksika, Arjantin ve Brezilya gibi ülkelerde agranülositoz insidansının düşük olduğunu ve metamizol ile güçlü bir nedensel ilişki saptanmadığını göstermiştir. Bu ülkelerde milyonlarca hasta-yıl maruziyetine rağmen bildirilen vaka sayılarının sınırlı olması, mutlak riskin düşüklüğünü desteklemektedir (11). Latin Amerika verileri, metamizolün klinik yararlarının, nadir görülen ciddi advers olaylar bağlamında dengeli biçimde değerlendirilmesi gerektiğini ortaya koymaktadır.

Almanya ve İsviçre

Almanya ve İsviçre’de yürütülen modern farmakovijilans ve kohort çalışmaları, metamizol ilişkili agranülositozun nadir ancak izlenmesi gereken bir advers etki olduğunu göstermektedir. Bu ülkelerde bildirilen insidans oranları çoğu zaman milyon kişi-yıl başına 0.6–1.0 vaka aralığında olup, düzenli hematolojik izlem ve bilinçli reçeteleme ile riskin yönetilebilir olduğu kabul edilmektedir. Almanya’da metamizol, özellikle hastane pratiğinde güçlü bir non-opioid analjezik olarak kullanılmaya devam etmekte; yasaklama yerine kontrollü kullanım yaklaşımı benimsenmektedir (12,13).

Türkiye

Türkiye, metamizol kullanımının uzun yıllardır yaygın olduğu, ancak buna karşın agranülositoz insidansına ilişkin sistematik ve ulusal düzeyde güvenilir verilerin sınırlı olduğu ülkelerden biridir. Metamizol, Türkiye’de hem reçeteli hem de geçmişte reçetesiz erişimin mümkün olduğu bir analjezik olarak geniş bir kullanım alanı bulmuştur. Buna rağmen, Türkiye kaynaklı yayınlarda metamizol ile doğrudan ilişkilendirilebilecek agranülositoz olgularının sayısı son derece sınırlıdır ve çoğu vaka bildirimi düzeyinde kalmıştır (14).

Türkiye’de agranülositoz sıklığına ilişkin mevcut veriler incelendiğinde, bildirilen olguların büyük bölümünün çoklu ilaç kullanımı, eşlik eden enfeksiyonlar veya altta yatan hematolojik hastalıklar gibi ek risk faktörleri taşıdığı görülmektedir. Bu durum, nedensellik değerlendirmesini güçleştirmekte ve metamizole özgü riskin net biçimde ayrıştırılmasını zorlaştırmaktadır. Ayrıca ulusal farmakovijilans sistemine yapılan bildirimlerin gönüllülük esasına dayanması, gerçek insidansın olduğundan düşük veya düzensiz raporlanmasına yol açabilmektedir.

Türkiye’de metamizolün uzun süreli ve yaygın kullanımına rağmen, bazı Avrupa ülkelerinde bildirilen oranlara benzer bir agranülositoz yükünün ortaya çıkmamış olması dikkat çekicidir. Bu durum, genetik faktörler, kullanım paternleri, dozlama alışkanlıkları veya raporlama farklılıkları ile açıklanabilir; ancak mevcut veri eksikliği nedeniyle kesin bir sonuca varmak mümkün değildir. Buna karşın, Türkiye deneyimi, metamizolün mutlak riskinin düşük olduğuna işaret eden uluslararası verilerle uyumlu görünmektedir.

Türkiye açısından asıl sorun, ilacın yasaklanıp yasaklanmaması tartışmasından ziyade, ulusal düzeyde iyi tasarlanmış epidemiyolojik çalışmaların yokluğudur. Metamizol gibi yaygın kullanılan bir ilacın güvenlilik profilinin, varsayımlar veya dış kaynaklı düzenleyici kararlar yerine, ülkeye özgü sağlam verilerle değerlendirilmesi gerekmektedir. Bu bağlamda Türkiye, metamizol–agranülositoz ilişkisine dair bilimsel tartışmalara anlamlı katkı sağlayabilecek potansiyele sahip olmakla birlikte, bu potansiyel bugüne kadar yeterince kullanılamamıştır (14).

TARTIŞMA

Metamizol–agranülositoz ilişkisi, farmakovijilans tarihinin en tartışmalı ve en sık yanlış yorumlanan başlıklarından biridir. Mevcut literatür incelendiğinde, bu ilişkinin basit, doğrusal ve tüm ülkeler için geçerli tek bir risk modeli ile açıklanamayacağı açıkça görülmektedir. Buna rağmen, özellikle 1970’li ve 1980’li yıllarda bazı ülkelerde alınan düzenleyici kararlar, çoğu zaman sınırlı vaka serilerine, eksik veya belirsiz payda bilgisine ve metodolojik olarak zayıf sinyal analizlerine dayandırılmıştır. İsveç ve bazı İskandinav ülkelerinde bildirilen az sayıdaki agranülositoz olgusu, yüksek relatif risk hesaplamalarına yol açmış; ancak bu hesaplamalar yapılırken mutlak riskin son derece düşük olduğu gerçeği sistematik biçimde göz ardı edilmiştir (1,5).

Bu durum, nadir advers olayların değerlendirilmesinde relatif risk kavramının mutlak riskten kopuk biçimde kullanılmasının ne denli yanıltıcı olabileceğinin klasik bir örneğini oluşturmaktadır. Metamizol için bildirilen birçok çalışmada, “risk artışı” vurgusu ön plana çıkarılmış; buna karşın milyonlarca hasta-yıllık kullanım karşısında bildirilen vaka sayılarının sınırlılığı yeterince tartışılmamıştır. Oysa halk sağlığı açısından belirleyici olan, mutlak riskin büyüklüğüdür.

Uluslararası Agranülositoz ve Aplastik Anemi Çalışması (IAAAS) gibi çok merkezli girişimler, analjezikler ile agranülositoz arasındaki ilişkiyi değerlendirmeyi amaçlamış olsa da, bu çalışmaların sonuçları dahi ülkeler arasında son derece heterojen bulunmuştur. Aynı ilacın bazı ülkelerde anlamlı risk artışı ile ilişkilendirilirken, diğer ülkelerde benzer bir sinyalin saptanmamış olması; genetik yatkınlık, ilaç kullanım paternleri, doz ve tedavi süresi farklılıkları ile raporlama alışkanlıklarının belirleyici rol oynadığını düşündürmektedir. Bu heterojenlik, tek bir ülkeden elde edilen sinyallerin evrensel düzenleyici kararlara temel alınmasının bilimsel açıdan sorunlu olduğunu göstermektedir.

Metamizol örneğinde dikkat çekici bir diğer husus, ilacın patent koruması bulunmayan, dolayısıyla büyük ölçekli ve uzun dönemli endüstri destekli güvenlilik çalışmalarından yoksun bir ilaç olmasıdır. Metamizol, uzun yıllar Hoechst ve daha sonra Aventis tarafından üretilmiş olmasına rağmen, patent dışı statüsü nedeniyle yeni geliştirilen analjeziklerde görülen kapsamlı faz IV güvenlilik programlarına hiçbir zaman konu olmamıştır. Bu durum, ilacın risk profilinin sistematik ve prospektif biçimde değerlendirilmesini engellemiş; buna karşın patentli, yüksek kâr potansiyeline sahip rakip analjezikler için çok daha geniş ve iyi finanse edilmiş veri setlerinin oluşmasına yol açmıştır.

Bu asimetrik veri ortamı, düzenleyici karar süreçlerinde de etkisini göstermiştir. Metamizol gibi ucuz ve patent dışı bir ilacın nadir fakat ciddi bir advers etki ile ilişkilendirilmesi, güçlü bir savunma mekanizması oluşturulamamasına yol açarken; rakip ilaçlar, benzer veya daha yüksek risk profillerine rağmen daha iyi belgelenmiş güvenlilik dosyaları sayesinde klinik pratikte yer bulmaya devam etmiştir. Bu bağlamda, metamizolün bazı ülkelerde yasaklanmasının yalnızca bilimsel değil, aynı zamanda politik ve ekonomik dinamiklerle de ilişkili olduğu göz ardı edilemez.

Türkiye deneyimi bu tartışmaya ayrı bir boyut kazandırmaktadır. Türkiye’de metamizol onlarca yıldır yaygın biçimde kullanılmasına rağmen, agranülositoz insidansına ilişkin ciddi bir halk sağlığı krizinin ortaya çıkmamış olması dikkat çekicidir. Bu durum, ya gerçek riskin düşük olduğunu ya da mevcut farmakovijilans sistemlerinin olguları yeterince yakalayamadığını düşündürmektedir. Her iki olasılık da, dış kaynaklı düzenleyici kararların Türkiye gibi ülkeler için doğrudan genellenemeyeceğini göstermektedir.

Klinik açıdan değerlendirildiğinde metamizol, analjezik etkinliği bakımından birçok non-opioid analjeziğin ötesinde, bazı klinik durumlarda opioidlerle karşılaştırılabilir bir etki profili sergilemektedir. Özellikle visseral ağrı ve postoperatif ağrı kontrolünde, solunum depresyonu ve bağımlılık riski olmaksızın güçlü analjezi sağlaması, metamizolü benzersiz bir konuma yerleştirir (15,16). Buna karşın agranülositoz tartışmaları, ilacın bu klinik değerinin çoğu zaman geri planda kalmasına yol açmıştır.

Tüm bu veriler birlikte değerlendirildiğinde, metamizol–agranülositoz ilişkisinin bilimsel olarak indirgenemez bir karmaşıklık taşıdığı, ancak bu karmaşıklığın düzenleyici ve politik karar süreçlerinde çoğu zaman yeterince dikkate alınmadığı görülmektedir. Metamizol örneği, farmakovijilans verilerinin bağlamından koparılarak yorumlanmasının ve nadir riskler üzerinden yaygın klinik faydanın göz ardı edilmesinin en çarpıcı örneklerinden biri olarak değerlendirilmelidir (1,5,14).

SONUÇ

Metamizol ile agranülositoz arasındaki ilişki, nadir fakat potansiyel olarak ciddi bir advers etki bağlamında dikkatle ele alınmalıdır. Bununla birlikte mevcut epidemiyolojik veriler, ilacın mutlak riskinin düşük olduğunu ve riskin ülkeler arasında belirgin farklılıklar gösterdiğini ortaya koymaktadır. Düzenleyici kararlar ve klinik uygulamalar, sınırlı ve heterojen verilere dayalı genellemeler yerine, ülkeye özgü kullanım paternleri ve sağlam epidemiyolojik veriler ışığında şekillendirilmelidir. Metamizol, doğru hasta seçimi ve bilinçli kullanım ile, modern analjezi pratiğinde önemli bir yer tutmaya devam edebilecek değerde bir ilaçtır.

KAYNAKLAR

1. Hedenmalm K, Spigset O. Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur J Clin Pharmacol. 2002;58:265–274.
2. Ibáñez L, Vidal X, Ballarín E, Laporte JR. Agranulocytosis associated with dipyrone (metamizole). Eur J Clin Pharmacol. 2005;60:821–829.
3. International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (IAAAS). Risks of agranulocytosis and aplastic anemia in relation to the use of analgesics. Eur J Clin Pharmacol. 1986;30:135–143.
4. Kaufman DW, Kelly JP, Issaragrisil S, et al. Relative incidence of agranulocytosis and aplastic anemia. Am J Hematol. 1991;36:197–204.
5. Andersohn F, Konzen C, Garbe E. Systematic review: agranulocytosis induced by nonchemotherapy drugs. Ann Intern Med. 2007;146:657–665.
6. Levy M, Shear NH. Drug-induced agranulocytosis. Drug Saf. 1991;6:165–175.
7. Strom BL, Carson JL, Schinnar R, et al. Descriptive epidemiology of agranulocytosis. Arch Intern Med. 1992;152:1475–1480.
8. Böttiger LE, Westerholm B. Drug-induced blood dyscrasias in Sweden. Br Med J. 1973;3:339–343.
9. Stojanovska L, et al. Metamizole-associated agranulocytosis in Bulgaria: a population-based study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014;23:973–979.
10. García-Martínez E, et al. Agranulocytosis and dipyrone in Spain: a case–control study. Br J Clin Pharmacol. 2016;82:105–114.
11. LATIN Study Group. Agranulocytosis and aplastic anemia in Latin America. Eur J Clin Pharmacol. 1999;55:123–130.
12. Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM). Metamizole safety assessment reports. Germany.
13. Swissmedic. Pharmacovigilance data on metamizole. Switzerland.
14. Laporte JR. Metamizole: clinical use and regulatory history. Drug Saf. 2010;33:181–189.
15. Moore RA, et al. Single dose oral analgesics for acute postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev. 2015.
16. McQuay HJ, Moore RA. An evidence-based resource for pain relief. Oxford University Press. 1998.
17. Madison FW, Squier TL. The etiology of primary granulocytopenia (agranulocytosis): The recent dramatic increase in incidence of primary granulocytopenia. JAMA. 1934;102(10):755–759.

Not: Bu yazının hazırlanmasında (özellikle referranslarda) AI desteği alınmıştır