İLAÇTA KALİTE!

Oca
07
2026
Byklinikfarmakoloji
Acı İlaç

İLAÇTA KALİTE NEDİR? DÜNYADA VE TÜRKİYEDE DURUM

Prof. Dr. F. Cankat Tulunay

Hiçbir gelişmiş düzenleyici sistem, ilacın tam anlamıyla kalite kontrolü yapılmadan piyasaya çıkmasına izin vermez; ancak bazı ülkelerde kalite değerlendirmesi ruhsat öncesinde klinik ve farmasötik gerçekliği yansıtacak derinlikte yapılmamakta, fiilen piyasa sonrası denetime bırakılmaktadır. Bu yaklaşım hasta güvenliği ve etik regülasyon ilkeleriyle bağdaşmamaktadır.

İlaçta Kalite Kavramı:

“İlaçta kalite” kavramı, yalnızca ilacın kimyasal olarak doğru etken maddeyi içermesiyle sınırlı değildir. Uluslararası düzenleyici otoriteler (EMA, FDA, WHO) açısından kalite; ilacın güvenli, etkili ve öngörülebilir biçimde hastaya ulaşmasını sağlayan tüm farmasötik özelliklerin bütünü olarak tanımlanır. Modern regülasyon yaklaşımında ilaç kalitesi şu üç ana sütuna dayanır:

  1. Farmasötik kalite (Quality)
  2. Güvenlilik (Safety)
  3. Etkinlik (Efficacy)

Bu üçlü, özellikle jenerik ve sabit doz kombinasyon ürünlerde ayrılmaz biçimde iç içedir. Bir ilacın farmasötik kalitesi yetersizse, teorik olarak biyoeşdeğer olsa bile klinik sonuçlar değişebilir.

Dissolüsyon ve Disintegrasyon Nedir?

Disintegrasyon (Dağılma) Nedir? Disintegrasyon, katı dozaj formunun (tablet/kapsül) gastrointestinal sıvılarla temas ettiğinde fiziksel olarak parçalanma sürecini ifade eder. Bu test, tabletin belirli bir süre içinde parçalanıp parçalanmadığını ölçer. Ancak kritik nokta şudur: Disintegrasyon, ilacın emileceğini veya biyoyararlanımının yeterli olacağını garanti etmez. Bir tablet çok hızlı dağılabilir; fakat etkin madde çözünmezse veya uygun partikül boyutuna ulaşmazsa sistemik dolaşıma geçmeyebilir.

Dissolüsyon (Çözünme) Nedir? Dissolüsyon testi, etkin maddenin farmasötik formdan belirli bir süre içinde ne oranda çözünebildiğini ölçer. Bu test, özellikle oral katı dozaj formlarında biyoyararlanımın dolaylı bir göstergesi olarak kabul edilir.

Dissolüsyon: Etkin maddenin çözünürlüğünü, formülasyonun salım karakterini, üretim sürecindeki kalite tutarlılığını değerlendirmek için kullanılır. Ancak burada da önemli bir sınır vardır: Dissolüsyon testi, biyoeşdeğerlik testinin yerine geçmez. EMA ve FDA açık biçimde, dissolüsyonun yalnızca destekleyici kalite testi olduğunu, klinik biyoyararlanımın yerine kullanılamayacağını belirtmektedir.

Dissolüsyon testi kaliteyi gösterir mi? Türkiye’de ve bazı regülasyon uygulamalarında sıkça görülen örtük varsayım şudur: “Eğer ürün dissolüsyon testini geçiyorsa, klinik olarak da eşdeğerdir.” Bu varsayım bilimsel olarak yanlıştır. Literatürde çok sayıda örnek, şu durumu göstermektedir: Aynı dissolüsyon profilini gösteren iki ürün, İnsanlarda farklı AUC ve C_max değerlerine sahip olabilir. Özellikle: Düşük çözünürlüklü etkin maddeler (BCS sınıf II ve IV), kontrollü salım formları, sabit doz kombinasyon ürünler için dissolüsyon testleri tek başına yeterli değildir. Bu nedenle dissolüsyon: kalite kontrol aracıdır,  biyoeşdeğerliğin kanıtı değildir.

Özetle: Disintegrasyon, tablet parçalanır mı?, Dissolüsyon,  etkin madde çözünür mü?, BY/BE insan vücudunda gerçekten emilir mi? Bu üç aşamadan yalnızca biri eksikse, ilaç kalitesi tamamlanmış sayılmaz. Sabit doz kombinasyon ürünlerde bu üçlü arasındaki ilişki daha da karmaşık hale gelir. Bu nedenle, yalnızca dissolüsyon verilerine dayanarak kombinasyon ürünlere ruhsat verilmesi, bilimsel olarak savunulamaz.

Kalite testlerinin BY/BE yerine ikame edilmesi, yalnızca teknik bir hata değildir; etik bir sorundur. Çünkü hasta, etkinliği ve güvenliliği belirsiz bir ürüne maruz kalmaktadır. Bu yaklaşım: Hasta güvenliğini, bilimsel dürüstlüğü, rRegülasyonun toplumsal meşruiyetini zedeleme potansiyeline sahiptir.

İlaç kalitesi, tek bir testin “geçti/kaldi” sonucu değil; ürünün baştan sona şu üçlü hedefi tutarlı sağlamasıdır:

  1. Kimlik / içerik doğruluğu: Etken madde gerçekten o mu? Dozu doğru mu? Saflık/impürite profili uygun mu?
  2. Performans: Ürün, hedeflenen farmasötik formda beklenen şekilde çalışıyor mu? (özellikle oral katılarda salım/çözünme davranışı)
  3. Süreklilik / parti tutarlılığı: Aynı ürünü her partide aynı standartta üretebiliyor musun? (GMP, proses kontrolü, stabilite)

Bu yüzden kalite, “etiket doğru” demekten ibaret değildir; farmasötik performans ve üretim sistemi olgunluğu (GMP, validasyon, stabilite, değişiklik kontrolü) ile tamamlanır. EMA/FDA/ICH kalite yaklaşımı tam olarak budur (dosya (CTD Module 3), süreç ve denetim birlikte çalışır.

İlaçta Kalite Kontrol Ne Zaman Yapılmalıdır?

Bilimsel ve etik açıdan ideal yaklaşım, kalitenin ruhsat öncesinde yeterli düzeyde kanıtlanması, ruhsat sonrasında ise sürekli gözetimle doğrulanmasıdır. Ancak pratikte ülkeler arasında ciddi farklılıklar bulunmaktadır.

Gelişmiş düzenleyici sistemlerde (EMA, FDA, PMDA):

Ruhsat Öncesi (Pre-Marketing) Kontroller:  CMC dosyası, stabilite, dissolüsyon, biyoyararlanım/biyoeşdeğerlik temel koşullardır. Ruhsat öncesi kalite değerlendirmesi, ilacın piyasaya en baştan riskli girmesini önlemek için vardır. Ancak burada temel sorun şudur: Ruhsat öncesi dosya, çoğu zaman “kağıt üzerinde kalite” sunar; gerçek yaşam koşullarını birebir yansıtmayabilir.

Piyasa Sonrası (Post-Marketing) Kalite Kontrolleri: Modern ilaç regülasyonunda asıl kritik aşama, piyasa sonrası gözetimdir (post-marketing surveillance). Buna şunlar dahildir: Farmakovijilans verileriyle kalite sinyallerinin eşleştirilmesi, piyasa örneklemesi hedefli GMP denetimleri ile kalite sürekliliği (Rastgele piyasa örnekleriyle dissolüsyon testleri)

ABD ve Avrupa’da birçok ilacın, piyasaya çıktıktan yıllar sonra kalite sorunları nedeniyle geri çekildiği bilinmektedir. Bu durum, ruhsat öncesi kalite kontrollerinin tek başına yeterli olmadığını göstermektedir.

Bilimsel ve etik açıdan doğru yaklaşım: İlaçta kalite, bir defalık bir eşik değil, sürekli izlenmesi gereken dinamik bir süreçtir. Sadece ruhsat aşamasında yapılan kalite kontrollerine güvenmek;

  • Üretim yeri değişikliklerini,
  • Hammadde kaynaklarını,
  • Ölçek büyütme sorunlarını,
  • Zamanla oluşan kalite erozyonunu gözden kaçırabilir.

Bu nedenle EMA, FDA ve WHO; sürekli kalite gözetimi, piyasa sonrası numune analizi ve şeffaf geri çağırma mekanizmalarını ilaç regülasyonunun vazgeçilmez unsurları olarak görmektedir.

Sabit Doz Kombinasyon İlaçlarda Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Gerekliliği:

Biyoyararlanım (BY) ve biyoeşdeğerlik (BE), jenerik ilaçların ve terapötik açıdan eşdeğer olduğu iddia edilen farmasötik ürünlerin ruhsatlandırılmasında temel bilimsel kavramlardır. Uluslararası kabul gören tanıma göre biyoeşdeğerlik, iki farmasötik ürünün aynı molar dozda uygulandığında, emilim hızları ve derecelerinin (AUC ve C_max) klinik açıdan anlamlı bir fark göstermemesi durumudur (1).

Bu kavram yalnızca jenerik–original ilaç karşılaştırmaları için değil, sabit doz kombinasyon (fixed-dose combination, FDC) ürünler için de kritik önemdedir. Sabit doz kombinasyonlar yalnızca tekil etkin maddelerin basit toplamı değildir; farmakokinetik ve farmakodinamik açıdan yeni bir farmasötik ürün olarak değerlendirilmelidir (2). Avrupa İlaç Ajansı (EMA): Avrupa İlaç Ajansı (EMA), sabit doz kombinasyon ürünlere ilişkin kılavuzlarında bu ürünlerin ayrı bir klinik ve farmakokinetik değerlendirme gerektirdiğini açıkça belirtmektedir. EMA’ya göre: (Fixed-dose combination medicinal products should be justified by appropriate pharmacokinetic, pharmacodynamic and clinical data.).  EMA’nın biyoeşdeğerlik kılavuzunda, BE değerlendirmesinin yalnızca tekil etkin maddelere ait önceki verilerle ikame edilemeyeceği; kombinasyonun kendi farmakokinetik profilinin ayrıca değerlendirilmesi gerektiği vurgulanmaktadır.

Amerika Birleşik Devletleri FDA: Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), iki veya daha fazla ilacın birlikte geliştirildiği ürünlerde farmakokinetik etkileşimlerin ve biyoyararlanım değişikliklerinin sistematik olarak incelenmesini zorunlu görmektedir. FDA rehberlerinde şu ifade yer almaktadır: (“Bioavailability and bioequivalence data should generally be provided for fixed-dose combination products unless adequately justified otherwise.”). Bu yaklaşım, sabit doz kombinasyonlarda otomatik biyoeşdeğerlik muafiyetinin bilimsel olarak kabul edilmediğini göstermektedir.

Dünya Sağlık Örgütü (WHO): Dünya Sağlık Örgütü (WHO), sabit doz kombinasyon ilaçların ruhsatlandırılmasına ilişkin teknik raporlarında bu ürünlerin ayrı bir terapötik ve farmasötik varlık olarak değerlendirilmesi gerektiğini vurgulamaktadır. (“Fixed-dose combination products may present different bioavailability characteristics compared with their individual components.). Bu nedenle WHO, kombinasyon ürünlerde biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik verilerinin sunulmasını hasta güvenliği açısından zorunlu görmektedir.

Türkiye’de BY/BE Mevzuatı (TİTCK): Türkiye’de yürürlükte olan “Farmasötik Müstahzarların Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerliğinin Değerlendirilmesi Hakkında Yönetmelik”, hasta güvenliğini açık biçimde merkeze almaktadır.

Madde 1: “Bu Yönetmeliğin amacı; farmasötik müstahzarların biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik incelemeleri ile tedavinin yetersizliği veya toksisite artması sonucu doğabilecek sakıncaları önlemek için alınacak tedbirleri belirlemektir.” (7)

Madde 2: “Bu Yönetmelik; farmasötik müstahzarların biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik bakımından incelenmesine ilişkin esasları kapsar.” (7)

Bu maddeler lafzi olarak değerlendirildiğinde, sabit doz kombinasyon ürünlerin de “farmasötik müstahzar” tanımı kapsamında olduğu ve ilke olarak BY/BE değerlendirmesinden muaf tutulmaması gerektiği anlaşılmaktadır.

Kombinasyon ürünlerde BY/BE muafiyeti kim için ve neden?

Uluslararası bilimsel literatür, sabit doz kombinasyon ürünlerde biyoeşdeğerlik muafiyetinin ciddi sakıncalar doğurabileceğini göstermektedir. Pragst ve Balikova’nın kapsamlı derlemesinde, birden fazla etkin madde içeren ürünlerde farmakokinetik davranışın öngörülemez olabileceği açıkça belirtilmiştir. Farmasötik bilimler alanındaki diğer derlemeler, kombinasyon ürünlerde: Emilim hızında değişiklik, metabolik rekabet ve taşıyıcı sistemlerde doygunluk gibi mekanizmalar nedeniyle tekil etkin maddelerden farklı biyoyararlanım profilleri ortaya çıkabileceğini göstermektedir (9). Bu noktada yönetmelikte açıkça yanıtlanması gereken temel sorular şunlardır: Hangi moleküller için muafiyet verilmektedir? Muafiyet gerekçeleri nelerdir? Klinik endikasyon ve farmakodinamik farklılıklar nasıl değerlendirilmektedir? Bu muafiyetler hasta güvenliği açısından ölçülebilir bir risk yaratmakta mıdır? Bu soruların net yanıtlarının bulunmaması, denetim boşlukları ve bilimsel belirsizliklere yol açmaktadır.

Naproksen + Kodein Örneği: Türkiye’ye Özgü Bir Paradoks

Naproksen sodyum + kodein kombinasyonu, dikkat çekici biçimde Türkiye dışında yaygın olarak ruhsatlandırılmış bir sabit doz kombinasyon değildir. Dünyada hiç bir ülkede yokken Türkiyede JENERİK ilaç ruhsatı almıştır. Buna karşın Türkiye’de bu ürün, bileşenlerin ayrı ayrı bilinen etkin maddeler olduğu gerekçesiyle, kombinasyon düzeyinde biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik çalışması yapılmadan ruhsat alabilmiştir.

Bu durum bilimsel açıdan ciddi sorunlar barındırmaktadır. Naproksen, iyi bilinen farmakokinetik profile sahip bir NSAİİ iken, kodein CYP2D6 üzerinden morfine dönüşen bir prodrug olup bireyler arası metabolik farklılıkları belirgindir . Sabit doz kombinasyon halinde bu farklılıkların klinik sonuçları öngörülemez hâle gelebilir. Daha da önemlisi, Naproksen + kodein kombinasyonu ABD’de FDA tarafından onaylanmış değildir, Avrupa Birliği ülkelerinde EMA onayı bulunmamaktadır ve global ölçekte yaygın bir referans ürüne dayanmamaktadır. Buna rağmen Türkiye’de jenerik ruhsat alabilmiş olması şu temel soruyu doğurmaktadır: Dünyanın önde gelen düzenleyici otoritelerinin kabul etmediği bir kombinasyon, hangi bilimsel gerekçeyle Türkiye’de  jenerik ilaç olarak ruhsatlandırılmıştır?

EMA ve FDA rehberleri ışığında değerlendirildiğinde, bu tür bir kombinasyonun kendi başına biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik çalışması olmaksızın ruhsatlandırılması uluslararası regülasyon pratiğiyle uyumlu değildir.

Politik ve Etik Değerlendirme: BY/BE muafiyetleri kısa vadede jenerik ilaçlara erişimi kolaylaştırıyor gibi görünse de, uzun vadede hasta güvenliği, tedavi etkinliği ve bilimsel şeffaflık açısından ciddi riskler barındırmaktadır. Yeterli farmakokinetik veri olmadan ruhsatlandırılan kombinasyon ürünler, hastaları bilimsel olarak belirsiz bir risk alanına sokmaktadır. Bu durum, regülasyonun temel etik ilkeleri olan zarar vermeme (non-maleficence) ve bilimsel dürüstlük ilkeleriyle çelişmektedir . Özellikle opioid içeren sabit doz kombinasyonlar, yanlış kullanım, doz aşımı ve bağımlılık riski açısından ayrı ayrı verilen bileşenlere kıyasla daha yüksek halk sağlığı riski taşımaktadır.

Dünyada durum:

Hçbir ciddi düzenleyici sistem “hiç kalite kontrolü olmadan” ilacın piyasaya çıkmasına izin vermez ama hangi kalite kontrollerinin ruhsat öncesi zorunlu olduğu, hangilerinin piyasa sonrası gözetimle telafi edildiği ülkeden ülkeye çok ciddi biçimde değişir

  1. ABD (FDA): Ruhsat öncesi kalite: ZORUNLU – ama sınırlı:
  • CMC (Chemistry, Manufacturing, Controls) dosyası zorunludur
  • Dissolüsyon, stabilite, spesifikasyonlar gerekir
  • BY/BE çoğu jenerik için ruhsat öncesi şarttır, FDA, “risk-temelli denetim” uygular. Yurt dışı tesisler bazen yıllarca yerinde denetlenmeden onay alabilir ve buna bağlı bozuk ilaç problem sık görülür.

2. Avrupa Birliği (EMA / Ulusal Otoriteler): Ruhsat öncesi kalite: DAHA SIKI

  • GMP uyumu ruhsat öncesi belgeyle gösterilmelidir
  • Üretim yeri açıkça tanımlanır
  • Dissolüsyon, stabilite, proses validasyonu zorunludur
  • Sabit doz kombinasyonlarda ek klinik/PK gerekçelendirme istenir

Ancak: AB de dosya-temelli değerlendirmeye dayanır, Her ürün için mutlaka yerinde ön denetim yapılmaz, AB, ruhsat öncesi kalite açısından ABD’den daha tutucu ve sistematiktir.

3. Birleşik Krallık (MHRA): AB’ye çok yakın kalite standardını sürdürmektedir

Dissolüsyon–BE uyumu. Sabit doz kombinasyon gerekçelendirmesi daha sıkı ele alınır.

4. Japonya (PMDA): Dünyanın en katı sistemlerinden biri

Ruhsat öncesi kalite kontrolleri çok ayrıntılıdır. Üretim yeri denetimi daha sık yapılır. Formülasyon değişiklikleri bile ciddi incelemeye tabidir. Pratik sonuç: Birçok jenerik firma Japonya pazarına giremez.

5. Hindistan (CDSCO): Ruhsat öncesi kalite: GÖRECELİ OLARAK ZAYIF

Ulusal pazar için: Dissolüsyon ve temel kalite testleri yeterli görülebilir. BY/BE her zaman zorunlu değildir. Denetimler: Parçalı, eyalet bazlı olup tutarlılığı düşüktür.

Kritik nokta: Hindistan’da iç pazar için ruhsat alan bir ilaç, ABD veya AB standardında kaliteye sahip olmak zorunda değildir. Bu yüzden, Aynı firma ABD için yüksek standartlı, erel pazar ve bazı ülkeler için düşük standartlı üretim yapabilir (Türkiyede durum????)

6. Çin: Hızla gelişen ama heterojen sistem

Son 10–15 yılda kalite regülasyonu ciddi biçimde güçlendi, ancak yerel onaylar hâlâ değişken, piyasa sonrası geri çağırmalar sık

7. Türkiye: Resmî verilere göre Sağlık Bakanlığı’ndan alınmış toplam ilaç ruhsatı sayısı yaklaşık 22.151 adettir; bunların yaklaşık 7.172’si aktif olarak piyasada bulunmaktadır. 2024 yılında TİTCK tarafından 467 yeni ilaç ruhsatı (original+jenerik) verilmiştir. Türkiye’de 2024 İlaç Pazarına Giren 98 Yeni Ürün Dağılımı (2024 Yılınında ABD de 50 Yeni Ürün Ruhsat almıştır)

  • 76 adet konvansiyonel referans ilaç
  •  4 adet biyolojik referans ilaç
  • 18 adet biyoteknolojik referans ürün
  • Toplam: 98 yeni referans ürün Türkiye pazarına girmiştir.

Yıllık Analiz/Denetim Verileri

Ne yazık ki TİTCK tarafından yayımlanan halka açık resmi istatistiklerde, “her yıl kaç adet laboratuvar kalite/BE/BY/farmakope analiz yapıldığı” gibi ayrıntıların sayısal toplamı net olarak açık kaynaklarda bulunmamaktadır. TİTCK raporları genelde denetim faaliyetlerini anlatır ancak toplam analiz sayısını yıllık istatistik olarak tek bir tabloda birleştirmez. Türkiye’de ilaç ruhsatları Resmî Gazete listeleri olarak düzenli yayımlansa da yıllık toplam rakamların düzenli istatistiksel tablolar hâlinde özetlendiği merkezi bir “rapor” hâlâ bulunmamaktadır; bu nedenle bazı yıllar için sadece sektörel raporlar ya da gazeteler baz alınmaktadır.

Genel olarak Avrupa ve OECD ülkelerinde ilaç kalite/uygunsuzluk/hatalı ürün analizleri ve resmi kontroller zorunludur;

Türkiyede Ruhsat Aşamasında Yapılan Analizler (Pre-marketing)

Ruhsat dosyasında yer alan:

  • Dissolüsyon
  • Disintegrasyon
  • Assay (etken madde miktarı)
  • Safsızlık (impurity)
  • Stabilite
  • Farmakope uygunluk

testleri firma tarafından yapılır veya sözleşmeli laboratuvarlara yaptırılır.  TİTCK bu aşamada ilacı bizzat analiz etmez.
TİTCK: Sunulan analiz raporlarını, metot validasyonlarını, Farmakope referanslarını ve GMP belgelerini dosya üzerinden değerlendirir. Yani TİTCK, ruhsat aşamasında “belgeye dayalı denetim” yapar, rutin olarak numune alıp test etmez.

Ruhsat Sonrası Analizler (Post-marketing)

TİTCK İlaç Analiz Laboratuvarları:  Piyasadan rastgele alınan numuneleri, şikâyet veya risk esaslı seçilen ürünleri ve farmakovijilans veya kalite şüphesi doğuran ilaçları analiz eder.

TİTCK Laboratuvarlarında yapılan analizler:

  • Dissolüsyon
  • Disintegrasyon
  • Etken madde miktarı (assay)
  • Safsızlık profili
  • Çözünürlük
  • Uniformity of dosage units
  • Stabilite doğrulama
  • Farmakope uygunluk

Tüm ruhsatlı ilaçlar analiz edilmez. Risk bazlı ilaçlar analiz edilir. TİTCK laboratuvarları: Bazı testlerde ISO/IEC 17025 akreditasyonuna sahiptir. Ancak her test her zaman akredite değildir. Bu durum raporlar (**)    işareti ile belirtilir ve bu analizler akreditasyon kapsamı dışındadır. Bu analizlerin Türkiye içinde idari geçerliliği vardır ama EMA, FDA ve uluslararası adli/regülatif platformlarda bağlayıcı değildir.

Sonuç

Uluslararası literatür ile EMA, FDA ve WHO rehberleri, sabit doz kombinasyon ilaçların biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik açısından ayrı ve bağımsız olarak değerlendirilmesi gerektiği konusunda nettir. Türkiye’deki mevzuatın lafzı da bu yaklaşımı desteklemektedir. Buna karşın uygulamada görülen BY/BE muafiyetleri, özellikle Apranax + kodein örneğinde olduğu gibi, bilimsel ve etik açıdan ciddi tartışmalar doğurmaktadır.

Bu nedenle sabit doz kombinasyon ilaçlarda biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik muafiyetlerinin yeniden gözden geçirilmesi; uluslararası standartlarla uyumlu, hasta güvenliğini önceleyen ve bilimsel şeffaflığı esas alan bir regülasyon yaklaşımının benimsenmesi gerekmektedir.

Kaynaklar

  1. Midha KK, McKay G. Bioequivalence: History, concepts, and applications. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2009;98(10):3720–3737.
  2. Chow SC, Liu JP. Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies. 3rd ed. Boca Raton (FL): CRC Press; 2008.
  3. European Medicines Agency. Clinical development of fixed combination medicinal products. London: European Medicines Agency; 2017.
  4. European Medicines Agency. Guideline on the investigation of bioequivalence. London: European Medicines Agency; 2010 (revised 2018).
  5. U.S. Food and Drug Administration. Bioavailability and bioequivalence studies submitted in NDAs or INDs – general considerations. Silver Spring (MD): FDA; 2014.
  6. World Health Organization. WHO Technical Report Series No. 929: Guidelines on registration of fixed-dose combination medicinal products. Geneva: World Health Organization; 2005.
  7. T.C. Sağlık Bakanlığı, Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu. Farmasötik Müstahzarların Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerliğinin Değerlendirilmesi Hakkında Yönetmelik. Ankara: Resmî Gazete.
  8. Pragst F, Balíková MA. State of the art in hair analysis for detection of drug and alcohol abuse. Clinica Chimica Acta. 2006;370(1–2):17–49.
  9. Dressman JB, Krämer J, Reppas C. Fixed dose combinations: Challenges for bioequivalence assessment. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2007;30(1):1–11.
  10. Rainsford KD. Naproxen: Pharmacology, efficacy and safety. Inflammopharmacology. 2009;17(6):275–342.
  11. Crews KR, Gaedigk A, Dunnenberger HM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for codeine therapy in the context of CYP2D6 genotype. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2012;91(2):321–326.
  12. Eichler HG, Pignatti F, Schwarzer-Daum B, et al. Ethical issues in drug regulation: Balancing early access with the need for benefit–risk data. The Lancet. 2016;388(10063):281–288.
  13. Beauchamp TL, Childress JF. Principles of biomedical ethics: Marking its fortieth anniversary. The American Journal of Bioethics. 2019;19(11):9–12.