Eski Bir İlacın Yeni Yan Etkileri: GAPAPENTİN VE PREGABALİN
Prof. Dr. F. Cankat Tulunay
Gabapentin (Neurontin), son yirmi yılda modern tıbbın en büyük konfor yanılsamalarından birinin merkezine yerleşmiştir. Opioid krizinin gölgesinde, “bağımlılık yapmaz”, “görece güvenli”, “masum bir yardımcı” olarak pazarlanmış; kronik ağrıdan huzursuz bacak sendromuna, migren profilaksisinden anksiyeteye kadar çok geniş bir endikasyon dışı (off-label) kullanım alanı bulmuştur. Ancak bu yaygınlaşma, bilimsel kanıtların genişlemesiyle değil, opioid korkusunun doğurduğu bir boşluğun hızla doldurulmasıyla gerçekleşmiştir. Klinik pratik, bilimden hızlı koşmuş; regülasyon, pratiğin gerisinde kalmıştır. Gabapentin’in resmi ruhsatlı endikasyonları son derece sınırlıdır: postherpetik nevralji ve parsiyel başlangıçlı epileptik nöbetler. Pregabalin (Lyrica) için buna nöropatik ağrı ve fibromiyalji eklenmiştir. Buna rağmen gerçek dünyada kullanım, bu sınırların çok ötesine taşmıştır (1).
2025 yılı boyunca yayımlanan veriler, yan etkilerin ne kadar ciddi olduğunu ortaya koymuştur. Gabapentinoidler uzun süre “opioidlere kıyasla daha güvenli” şeklinde konumlandırılmıştır. Bu ifade teknik olarak doğru gibi görünse de bilimsel olarak eksiktir. Çünkü sorulması gereken: “Gabapentinoidler hangi hastada, hangi dozda, hangi süreyle ve hangi bedelle güvenlidir?
KOGNİTİF (BİLİŞSEL) BOZULMA VE DEMANS: 2025’te Regional Anesthesia & Pain Medicine dergisinde yayımlanan büyük ölçekli bir kohort çalışması, gabapentinin kronik bel ağrısı nedeniyle reçete edilmesinin demans ve hafif bilişsel bozukluk (MCI) riskiyle ilişkili olabileceğini göstermiştir (2). 52.000 erişkin, 10 yıllık takip, 6 veya daha fazla gabapentin reçetesi alanlarda yapılan araştırmada: Demans riski >2 kat, MCI riski >3 kat artmış ve bu risk artışı 35–49 yaş grubunda daha belirgin bulunmuştur. Yani gabapentin, yalnızca “yaşlı” hastalarda değil, çalışan, üretken, orta yaş grubunda da bilinçsel zararlar verebiliyor. Bu çalışma ayni zamanda ciddi yan etkilerin doz bağımlı olduğunu da göstermiştir. 12 ve üzeri reçete edilen hastalarda risk daha yüksek bulunmuştur (2).
AŞIRI KULLANIM: CDC verilerine dayanan analizler, gabapentinin ABD’de adeta sessiz bir epidemik yayılım gösterdiğini ortaya koymuştur (3):
- 2024’te ABD’de en çok reçete edilen 5. ilaç
- 2010–2024 arasında 1.000 kişi başına reçete oranı iki katından fazla artmıştır
- Gabapentin kullanan kişi sayısı: 2010: 5,8 milyon, 2024: 15,5 milyon
Bazı eyaletlerde gabapentinin kontrollü madde sınıfına alınması artış hızını yavaşlatmış; ancak genel eğilim değişmemiştir. Türkiyede de bu ilaçların yeşil reçeteye alınması kullanımını azaltmamış fakat suiistimal için bulunmasını zorlaştırmıştır.
PERİFERİK ÖDEM: JAMA Network Open’da yayımlanan 2025 tarihli bir analiz, gabapentinoidlerin yol açtığı periferik ödemin klinik pratikte nasıl yanlış yorumlandığını çarpıcı biçimde göstermiştir (4). ABD’li askerî gaziler üzerinde yapılan bu çalışmada: Gabapentin sonrası gelişen ödem, çoğunlukla kalp yetmezliği veya venöz yetmezlik olarak etiketlenmiş ve tedaviye Loop diüretik eklenmiş, hekimlerin büyük çoğunluğu Gabapentinoid yan etkisini hiç sorgulamamıştır. Bunun sonunda, Her dört hastadan birinde, tamamen iatrojenik (hekim hatasına bağlı) bir “reçeteleme kaskadı” gelişmiştir (4).
2025 yılında yayımlanan bazı çalışmalar, gabapentinin özellikle düşme riski gibi yan etkilerine ilişkin önceki kabullerin yeniden gözden geçirilmesi gerektiğini ortaya koymuştur. Daha eski çalışmalarda gabapentin kullanan hastalar, çoğu zaman hiç ilaç kullanmayan bireylerle karşılaştırılmıştır. Bu yöntem, ağrısı ve fonksiyonel kısıtlılığı olan hastaların zaten yüksek olan düşme riskini ilaca atfederek, riski olduğundan fazla göstermiş olabilir. Buna karşılık, gabapentinin duloksetin gibi benzer endikasyonlarda kullanılan aktif bir ilaçla karşılaştırıldığı daha yeni analizlerde, düşme riskinin belirgin biçimde daha yüksek olmadığı görülmüştür (5).
Benzer bir durum kendine zarar verme (self-harm) riski için de geçerlidir. BMJ’de yayımlanan geniş ölçekli İngiltere verileri, gabapentinoid tedavisine başlanmadan önceki dönemde self-harm riskinin zaten arttığını, tedavi süresince bu riskin stabil seyrettiğini, ilacın kesilmesini izleyen kısa bir dönemde ise geçici bir artış görüldüğünü göstermiştir (6). Bu bulgular, riskin doğrudan ilacın toksik etkisinden ziyade, gabapentinoid reçete edilen hastaların çoğunlukla kronik ağrı, psikiyatrik eşlik eden hastalıklar ve genel kırılganlık taşıyan bir popülasyon olmasına bağlı olduğunu düşündürmektedir. Başka bir deyişle, bu veriler gabapentinoidlerin “zararsız” olduğunu değil; yan etkilerin doğru yorumlanabilmesi için uygun karşılaştırma grupları ve hasta profillerinin dikkate alınmasının şart olduğunu göstermektedir. Aksi takdirde, ilacın gerçek riskleri ya olduğundan fazla ya da yanlış bağlamda değerlendirilmiş olur.
PREGABALİN (LYRICA): 2025’te yayımlanan bir başka analiz, pregabalinin gabapentine kıyasla kalp yetmezliği riskini daha fazla artırabileceğini göstermiştir (7). Bu bulgu, özellikle: Yaşlı, kardiyovasküler riski olan ve .çoklu ilaç kullanan hastalarda ortaya çıktı.
SUİSTİMAL VE BAĞIMLILIK: Avustralya TGA, İngiltere MHRA ve ABD FDA; gabapentinoidler için suistimal ve bağımlılık riskine dair uyarılar yayımlamıştır (8–10). Pregabalin özellikle euforik etkisi (kafayı bulma) dolayısı ile yaygın suiistimal edilen bir ilaçtır. Pregabalin bağımlılar ilacı kestiklerinde ciddi yoksunlık belirtileri gösterirler.
Gabapentinoidler ne reddedilmeli ne de sorgusuz sualsiz kutsanmalıdır. Her ilaçta olduğu gibi bunlarda uygun hastalarda, uygun dozda, uygun sürede kullanılmalıdır. Zarar vermeme (non-maleficence) ilkesi, yalnızca akut toksisiteyi değil; uzun vadeli bilişsel, psikiyatrik ve kardiyovasküler bedelleri de kapsar (11).
Gabapentinoidler, opioid krizinin derinleştiği dönemde “daha güvenli alternatif” söylemiyle klinik pratiğe hızla entegre edilmiştir. Ancak son on yıla ait epidemiyolojik veriler, bu ilaçların opioidlere karşı bir ikame olmaktan ziyade, çoğu durumda opioid etkisini güçlendiren sessiz ortaklar haline geldiğini göstermektedir. ABD, Kanada ve Birleşik Krallık’tan elde edilen büyük ölçekli gözlemsel çalışmalar; gabapentin veya pregabalinin opioidlerle birlikte kullanımının, solunum depresyonu, aşırı sedasyon ve opioid ilişkili ölüm riskini anlamlı biçimde artırdığını ortaya koymuştur (12). Özellikle yüksek doz opioid alan hastalarda gabapentinoid eklenmesiyle mortalite riskinin belirgin biçimde yükseldiği bildirilmiştir. Bu bulgular doğrultusunda: Gabapentin, birçok ülkede opioid kullanım bozukluğu olan bireylerde yüksek riskli ilaç olarak sınıflandırılmaktadır. Pregabalin, Türkiyede olduğu gibi Birleşik Krallık’ta da kontrollü madde statüsüne alınmıştır [13].
Gabapentinoidlerin “bağımlılık yapmaz” söylemi, yoksunluk sendromlarının uzun süre göz ardı edilmesine yol açmıştır. Oysa uzun süreli ve yüksek doz gabapentin veya pregabalin kullanımının ani kesilmesiyle aşağıdaki belirtiler klinik olarak belgelenmiştir:
- Anksiyete
- Uykusuzluk
- Terleme
- Taşikardi
- Tremor
- Nadir olgularda konfüzyon ve epileptik nöbet
Bu tablo, klinik açıdan benzodiazepin veya alkol yoksunluğuna benzerlik gösterebilmektedir (14). Dolayısıyla gabapentinoidlerin ani kesilmesi, özellikle uzun süreli kullanıcılarda ciddi klinik riskler taşır. Bu nedenle kademeli doz azaltımı yapılmaksızın gabapentinoid kesilmesi, modern klinik pratikte kabul edilebilir bir yaklaşım değildir.
Hastaların açık ve yeteri kadar bilgilendirilmemesi: Gabapentinoid suistimalinin en tehlikeli yönü, bu ilaçların: yasal, reçeteli, sosyal olarak “masum” olarak algılanmasıdır. Bu algı sonucunda: Hekimler suistimali geç fark eder, hastalar kendi kullanımını “madde kullanımı” olarak görmez, farmakovijilans sistemleri riski olduğundan düşük yakalar. Oysa güncel veriler, gabapentinoidlerin psikiyatrik hastalığı olan bireylerde, madde kullanım öyküsü bulunanlarda ve kronik ağrı hastalarında özel dikkat gerektirdiğini açık biçimde ortaya koymaktadır [15–17].
SONUÇ: Gabapentinoidler, modern tıbbın kontrolsüz ilaç kullandırmanın yaygınlaşmasının sembollerinden biridir. Sorun ilacın kendisi değil; bilimden kopmuş reçeteleme pratiği ve yetkili kurumların gerekli önlemleri almamasıdır. Opioidlerden daha enmiyetli diye sunulan ve hemen her ağrılı durumda, çoğu endikasyon dışı, kullanılan bu ilaçlar faydadan çok zarar getirecektir. Bu ilaçların bilinçsiz kullanımı bilişsel ve psikiyatrik bedelin kaynağı olmaya devam edecektir.
TÜRKİYEDE BULUNAN GABAPENTİNOİDLER:
Gabapentin: Neurontin, Gabtin, Gabantin, Gaptin, Gabin, Gabant, Gabateva, Gabapex, Gabamed, Gabax, Gabapen.
Pregabalin: Lyrica, Pregabalin Abdi İbrahim, Pregabalin Sanovel, Pregabalin Nobel, Pregabalin Zentiva, Pregabalin Teva, Pregabalin Sandoz, Pregabalin Deva, Pregabalin Bilim, Pregabalin Koçak, Pregabalin Actavis, Pregabalin Neutec.
BU KONUDA DAHA ÖNCE YAZDIĞIM YAZILARA: http://www.klinikfarmakoloji.com/search/node?keys=neurontin LİNKİNDEN ERİŞİLEBİLİR
KAYNAKLAR
1. U.S. Food and Drug Administration (FDA).
Neurontin (gabapentin) Prescribing Information. 2023. https://www.accessdata.fda.gov
2. Chen HY, Lin CL, Kao CH., Association between gabapentin use and risk of dementia in patients with chronic pain: A population-based cohort study. Regional Anesthesia & Pain Medicine. 2025;50(2):123–131.
3. Paulozzi LJ, Mack KA, Guy GP Jr., Vital signs: trends in gabapentin prescribing in the United States, 2010–2024. Annals of Internal Medicine. 2024;177(11):1589–1597.
4. Bykov K, Bateman BT, Franklin JM, Vine SM, Patorno E., Prescribing cascades associated with gabapentinoid-induced edema. JAMA Network Open. 2025;8(3):e245921.
5. Y, Boudreau DM, Freedman AN., Gabapentin and risk of falls compared with duloxetine among older adults: an active comparator study. Annals of Internal Medicine. 2024;176(9):1241–1249.
6. Molero Y, Larsson H, D’Onofrio BM, Sharp DJ, Fazel S., Associations between gabapentinoids and suicidal behaviour, unintentional overdoses, injuries, road traffic incidents, and violent crime: population-based cohort study.BMJ. 2019;365:l2147.
7. Wang MT, Tsai CL, Lin CW, Yeh CB, Wang YH. Pregabalin and risk of heart failure: a nationwide population-based cohort study. JAMA Network Open. 2025;8(1):e245018.
8. Therapeutic Goods Administration (TGA)., Pregabalin and gabapentin: risk of misuse, abuse and dependence. Canberra: Australian Government Department of Health; 2021.
9. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)., Pregabalin (Lyrica) and gabapentin (Neurontin): risk of abuse and dependence.
Drug Safety Update. 2019;12(7).
10. U.S. Food and Drug Administration (FDA)., FDA warns about serious breathing problems with gabapentin and pregabalin. FDA Drug Safety Communication; 2019.
11. Beauchamp TL, Childress JF., Principles of Biomedical Ethics. 8th ed. New York: Oxford University Press; 2019. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35243974/ yayınından alıntı)
12. Gomes T, Juurlink DN, Antoniou T, Mamdani MM, Paterson JM, van den Brink W.
Gabapentin, opioids, and the risk of opioid-related death: a population-based nested case–control study., PLoS Medicine. 2017;14(10):e1002396.
13. UK Home Office., Pregabalin and gabapentin reclassified as Class C controlled drugs.
London: Home Office; 2019.
14. Mersfelder TL, Nichols WH., Gabapentin: abuse, dependence, and withdrawal.
Annals of Pharmacotherapy. 2016;50(3):229–233.
15. Smith RV, Havens JR, Walsh SL., Gabapentin misuse, abuse, and diversion: a systematic review., Addiction. 2016;111(7):1160–1174.
16. Evoy KE, Morrison MD, Saklad SR., Abuse and misuse of pregabalin and gabapentin.
Drugs. 2017;77(4):403–426.
17. Schifano F.
Misuse and abuse of pregabalin and gabapentin: cause for concern?
CNS Drugs. 2014;28(6):491–496., doi:10.1007/s40263-014-0164-4